RESUMO FARMACOLOGIA II

...

[pic 1]

Por ser uma síndrome complexa de gravidade variável, o tratamento da depressão baseia-se num grupo diverso de agentes terapêuticos. Partindo do pressuposto que a depressão está associada a teoria degenerativa e neuroquímica das ações do cortisol, o tratamento deverá incluir: [1] redução do estresse, [2] aumento da atividade física, [3] fármacos que aumentam a sinalização dopaminérgica [3a] e noradrenérgica [3b], fármacos que estabilizam a neurotransmissão mediada por receptores 5HT-1A [4] e fármacos que antagonizam receptores 5HT-2 [5]. Portanto, pode-se destacar 3 classes de medicamentos antidepressivos (Tricíclicos, IMAO, ISRS) e os antidepressivos atípicos.

- Antidepressivos tricíclicos – estruturalmente relacionados com as fenotiazinas, foram inicialmente produzidos (em 1949) como substâncias antipsicóticas. Essas drogas agem bloqueando a receptação de catecolaminas (não é bloqueio de receptor). Devido ao bloqueio da receptação de catecolaminas → aumenta a disponibilidade desse neurotransmissor na fenda → aumenta a ativação dos receptores pós-sinápticos.

Efeito terapêutico: O paciente só experimenta diminuição dos sintomas depressivos após 4-5 semanas, devido a necessidade da alteração da transcrição de genes (ativação da via CREB – PKA – BDNF – aumento das espículas dendríticas e conectividade). O aumento imediato de NE não tem efeito antidepressivo porque o paciente não tem conectividade suficiente no momento inicial, além do efeito de dessensibilização dos receptores pré-sinápticos (que acaba reduzindo a liberação do mesmo neurotransmissor pelo neurônio pré-sináptico no primeiro momento).

Efeitos adversos: Devido a sua estrutura tricíclica, eles podem inibir receptores H1 e muscarínicos, causando sonolência (o que poderia até ser considerado efeito terapêutico), mas o bloqueio excessivo de H1 pode também favorecer a obesidade, por exemplo, e bloqueio excessivo de M1 altera motilidade intestinal (constipação), borramento visual, ressecamento das mucosas, delírio e alucinações. Além disso, o bloqueio de canais de cálcio voltagem dependentes pode causar arritmias cardíacas e queda de pressão ortostática. São alguns exemplos de antidepressivos tricíclicos:

- Tricíclicos com aminas secundárias – bloqueiam a receptação de NE (NE-seletivos). Exemplo: Nortriptilina;

- Tricíclicos com aminas terciárias – bloqueiam a receptação de NE e serotonina também. Exemplos: Amitriptilina e Imipramina.

- IMAO (inibidores da monoamino-oxidase) – Essa enzima mitocondrial possui duas isoformas de importância, MAO-A e MAO-B. MAO-A é responsável pela degradação (oxidação) de catecolaminas que foram recaptadas e não recicladas, como se serotonina, NE (e seu precursor tiramina) e dopamina; a MAO-B é mais seletiva para dopamina, mas também degrada feniletilamina (precursor da tirosina) e tiramina (precursor de NE) com menos intensidade. A tiramina é uma substância muito abundante em queijos maturados. Com inibidores da MAO, as vesículas com NTs que não estão sendo degradados serão mantidas, mas quando o efeito do fármaco é muito potente as vesículas ficam muito cheias e os NTs em excesso fazem transporte reverso (modificam o receptor responsável pela receptação fazendo com em vez de tirar da fenda sináptica, joguem o excesso de NT na fenda de novo; isso faz com que haja uma liberação contínua de NT na fenda, sem o controle sináptico da exocitose nessa sinalização).

Efeitos adversos – o excesso de NE e serotonina causa agitação, comportamento maníaco, alucinações, confusão mental, neuropatia periférica, ganho de peso, lesão hepática, cefaleia, fadiga, boca seca, retardo na ejaculação.

Interações – os pacientes em uso de IMAO que se alimentam de queijos ricos em tiramina acabam tendo uma crise hipertensiva. A tiramina é recaptada pelo mesmo transportador da NE, então não haverá degradação da tiramina uma vez que a MAO está inibida. A tiramina então entra na vesícula e expulsa NE e essa em excesso começa a favorecer o transporte reverso (no SNC e nos vasos também), desencadeando diversos dos efeitos clássicos do excesso de NE, em especial aumento do tônus simpático, levando a hipertensão. São exemplos de IMAOs:

- Fenelizina (Nardil®) - mais seletiva para MAO-A

- Tranilcipromina (Parnato®)

- Seleginina (Eldepryl®)

- Inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) – Fármacos que inibem o SERT (transportador de serotonina), aumentando a disponibilidade de serotonina nas fendas sinápticas, ativando mais receptores 5HT1-A em regiões corticais (efeito antidepressivo).

Efeitos adversos: Por alterar a quantidade de serotonina nas fendas sinápticas, acaba influenciando também a quantidade de serotonina disponível para se ligar em outros receptores como 5HT-2 (desencadeando liberação de cortisol) e 5HT-3. Portanto, seu abuso pode causar irritabilidade, insônia e disfunção sexual, perda de libido e retardo na ejaculação (pelo excesso de receptores 5HT-2 na região límbica, especialmente amígdala) e náuseas e vômitos (ativação de receptores 5HT-3 no centro do vômito). Algumas vantagens do uso de ISRS sobre tricíclicos são: ausência de reações adversas anticolinérgicas (como boca seca); menor ou nenhum ganho de peso (pelo contrário, favorecem a saciedade); menos hipotensão ortostática e nenhum efeito sobre a condução cardíaca; são relativamente seguros na superdosagem. Sua desvantagem é que além de induzir ansiedade, também podem causar indisposição gastrintestinal com úlceras e gastrite, hipomania, dor de cabeça, disfunção sexual e insônia.

- Citalopram e Escitalopram (Celexa® e Lexapro®);

- Fluoxetina (Prozac®) – além do bloqueio da receptação de serotonina por se ligar a receptores 5TH-1A, mas também estimula liberação de NE e dopamina ao ativar receptores 5HT-2C;

- Escitalopram (Lexapro®);

- Paroxetina (Paxil®) – além de ISRS, causa reação anticolinérgica e aumento da ativação de receptores α-1 adrenérgicos, podendo causar sedação. O tipo de CYP450 que a metaboliza