Possibilidades da homologação de Arndt-Eistert e metodologias análogas

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Aplicação à síntese de peptídeos

Gademann3 e colaboradores estudaram o potencial biológico de um ciclo-β-tetrapeptídeo sendo um análogo da somatostatina. O hormônio somatostatina é um α-peptídeo isolado do hipotálamo que dentre outras, tem a função de regular o hormônio do crescimento. O estudo tem a intenção de produzir um peptídeo mais resistente no organismo humano, pois a meia-vida deste α-peptídeo derivado da somatostatina, em uso farmacológico, tem curta duração, não produzindo todos os efeitos biológicos desejados.

A molécula 5 foi a escolhida para síntese por ter maior sobreposição das cadeias laterais com a solução alvo, o que torna provável um alto efeito biológico.

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Para a preparação do β-amino-ácido 8 partiu-se do N-Boc-α-amino ácido 6 usando a reação de Arndt-Eistert, a partir de ClCO2Et, Et3N, THF para a formação do cloreto ácido, em seguida CH2N2 e Et2O para a formação da diazocetona 7. Segundo o procedimento descrito por Gademann, a reação ocorre em 30 min.

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Por fim, o Rearranjo de Wolff foi realizado na presença de CF3CO2Ag(cat), Et3N e R2OH, formando o β-amino-ácido 8. Seguindo, retirou-se grupos protetores, acoplou-se os vários β-amino-ácidos e β-amino-ésteres produzidos e chegou-se a preparação da molécula 5 que é um β-peptídeo. O rendimento da reação de Arndt-Eistert ficou em torno de 55% e do Rearranjo de Wolff em torno de 89%.

Uso de ultrassom

Em 1996, Winum1 e colaboradores publicaram os resultados de experimentos com utilização de ondas de ultrassom para provocar o Rearranjo de Wolff. A primeira etapa da reação de Arndt-Eistert foi feita com PCl3 e SOCl2, para a formação do cloreto ácido. Em seguida, a síntese do diazocomposto 10 foi realizada em solução etílica de diazometano. Utilizaram benzoato de prata dissolvido em trietilamina ou metanol com aquecimento de 70-80οC e a reação demorou de 3-5h para ocorrer. Quando o sistema foi submetido a ondas de ultrassom a reação ocorreu em menos de 10 min, à temperatura ambiente. O rendimento alcançado foi de 75-92%, igual, ou em alguns casos superior, ao procedimento sem o uso de ultrassom.

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Estereosseletividade

Ancliff, Russel e Sanderson2 desenvolveram um método de resolução para o derivado do ácido cítrico. Decidiram demonstrar que o produto poderia ser usado em síntese estereoseletiva. Utilizaram a reação de Arndt-Eistert para a síntese do (R)-(-)-homocitric acid-y-lactone. Partiram de um derivado, produzido por eles, do ácido cítrico, o qual fez-se a resolução para o enantiômero R.

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O composto 12 foi tratado com cloreto oxálico à temperatura ambiente por 72h. Em seguida, para a síntese do diazocomposto 13, foi adicionada solução etílica de diazometano. Obteve-se 80% do diazocomposto 13 e 15% do α-clorocetona 14. Na seqüência, o rearranjo de Wolff ocorreu com a adição de nitrato de prata em THF:H2O (2:1), TA, 36h. O homólogo ácido foi formado na presença de uma solução de ácido fórmico 80% sob refluxo de 72h. Os autores com este trabalho conseguiram a resolução do derivado do ácido cítrico e por via da homologação de Arndt-Eistert sintetizaram estereosseletivamente o (R)-(-)-homocitric acid-y-lactone 16.

Rota alternativa

Uma rota sintética bastante diversa da homologação de Arndt-Eistert foi proposta por Katritzky4 e colaboradores. Os pesquisadores propuseram a utilização do TMSCH2Bt (fonte de carbono), que é reagido com o cloreto de ácido. Seguem com algumas reações para formar o alcino 20, este reage com ρ-TSA, CH3CN, produzindo o enol 23 que reagido com OH- ou TBAF gera o novo ácido carboxílico adicionado de um carbono.

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No ano seguinte, 2001, Katritzky5 e colaboradores publicam um novo artigo defendendo o processo de homologação alternativa proposto por eles. O trabalho agora publicado no Journal of Organic Chemistry, apresenta a descrição experimental da pesquisa. Foram investigados quanto à eficiência da metodologia proposta treze ácidos carboxílicos, sendo seis deles aril-compostos e sete alquil-compostos. Podemos dizer que todos apresentaram resultados proveitosos, alguns com rendimento acima de 90% e o mais baixo, de 24% para o composto 24.

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Em seu estudo Katritzky5, apresentam uma comparação interessante de procedimentos já consagrados na síntese de derivados homólogos. Além da síntese de Arndt-Eistert, outros métodos de utilização mais restrita também foram colocados em comparação como: Barton radical homologation que apresenta bons rendimentos, mas emprega intermediários instáveis; e o Kowalski’s Ester homologation também com bons rendimentos e uma grande limitação, devido à necessidade de uma base forte.

[pic 10]esquema 1

Assim como outros pesquisadores, o grupo encabeçado por Katritzky busca alternativa para a síntese de Arndt-Eistert. A motivação para suas pesquisas, ao que parece, é a impossibilidade de produção em grande escala, através deste método consagrado, por conta do uso de diazometano. Assim sendo, os autores5 defendem o procedimento por eles pesquisado como conciso e prático para produzir ácidos carboxílicos homólogos com reagentes disponíveis e versáteis. Também garantem a produtividade e a utilização do Tf2O na presença de 2,6-lutidine e a estereoseletividade do processo.

Boc2O, HBTU e TBTU

Vasanthakumar7 e colaboradores, em 2002, utilizaram uma metodologia diferenciada para a homologação de Arndt-Eistert. Em vez de se formar o cloreto de ácido, fez-se a ativação do grupo carbonila com o acoplamento do grupo Boc, formando o anidrido 25. Constataram que a reação do diazometano com Boc-/Z-/Fmoc-α-amino ácidos na presença