AVALIAÇÃO TOXICOLOGICA “IN SILICO” DE DROGAS

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O presente estudo tem como finalidade avaliar a toxicidade in silico de alguns fármacos com relação aos efeitos anticolinérgicos demonstrados em estudos clássicos de toxicidade. Provar a efetividade desse estudo quando comparado aos estudos clássicos, evidenciar a relevância destes para otimização do tempo e de utilização de recursos no desenvolvimento de medicamentos.

Os ensaios toxicológicos são feitos para caracterizar o tipo de efeito tóxico uma substância química produz em um organismo vivo e assim prever, mostrar ou tratar efeitos tóxicos. Esses ensaios podem ser testes in vitro, preliminares, usados na identificação de propriedades farmacológicas, que incluem informações sobre propriedades físico-químicas como solubilidade, estabilidades, dentre outras. Testes in vivo, são modelos de estudos toxicológicos experimentais realizados em diferentes espécies de animais que tem finalidade a avaliação de parâmetros farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos, esses testes são necessários animais para avaliar a toxicidade de determinadas substâncias.

Tipo de experimento como in vivo, requer grande número de cobaias experimentais, causando sofrimento e a morte dos animais submetidos a esses testes, e, por isso estão sendo muito duramente criticados. Na busca de solucionar este problema, os testes in silico que é uma das ferramentas de estudo toxicológico, baseiam-se em métodos ou experimentação computacional e matemáticos que modela um fenômeno natural dos seres humanos, que induz a resultados dos possíveis efeitos de uma substância. Essa alternativa vem sendo utilizada uma muita atenção e seu crescimento é progressivo com o desenvolvimento científico e tecnológico. São diversas vantagens atribuídas a testes in silico, como baixo custo, rápida execução e racionalização de animais nos experimentos.

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 TOXICOLOGIA GERAL

Toxicologia é definida como o estudo dos efeitos nocivos decorrentes de substâncias químicas no organismo de seres vivos. O profissional treinado para examinar a natureza desses eventos, que inclui todos os mecanismos de ação, e avaliar a probabilidade de sua ocorrência é o toxicologista.

“Agentes tóxicos são classificados em função dos interesses e das necessidades do classificador. Esses agentes podem ser discutidos em termos de seus órgãos-alvo, origem, uso e efeitos. O termo toxina geralmente se refere a uma substância tóxica produzida por sistemas biológicos, como plantas, animais, fungos, bactérias. O termo toxicante é usado para caracterizar substâncias tóxicas (ou seus subprodutos) produzidos em atividades antropogênicas.” (KLASSEN e WATKINS, 2012, p. 7).

Cada fármaco produz uma série de efeitos que compreendem sua ação terapêutica da substância, porém, normalmente apenas poucos dele estão associados ao objetivo principal da terapia. Todos os demais são referidos como efeitos colaterais ou indesejáveis, alguns efeitos secundários podem ser desejados em outra indicação. Efeitos colaterais são sempre maléficos para o organismo humano e bem-estar do paciente, e são referidos como efeitos adversos, nocivos ou tóxicos da substância. Dentre esses efeitos nocivos destacam-se:

“Reações alérgicas, alergia química é uma reação imunológica a uma substância química que resulta da sensibilização prévia a esse produto químico ou a outra molécula de estrutura semelhante. Os termos hipersensibilidade, reação alérgica e reação de sensibilização são usados para descrever essas situações. A maioria dos produtos químicos, bem como seus metabólitos, não são suficientemente grandes para serem reconhecidos pelo sistema imune como uma substância estanha; assim, é preciso primeiramente que se combinem com uma proteína endógena para formar o antígeno (ou imunógeno). Essa molécula é chamada de hapteno” (KLASSEN e WATKINS, 2012, p. 7 e 8.)

“Reações idiossincráticas, a idiossincrasia química refere-se a uma determinada reação geralmente geneticamente anormal a uma substância química. A resposta é em geral, qualitativamente semelhante em todos os indivíduos, embora com sensibilidade diferente a doses baixas ou extrema insensibilidade a altas doses do produto químico.” (KLASSEN e WATKINS, 2012, p. 8).

“Toxicidade imediata versus retardada, os efeitos tóxicos imediatos ocorrem ou desenvolvem-se rapidamente após uma única administração de uma substância, enquanto efeitos tóxicos retardados ocorrem após o decurso de algum tempo.” (KLASSEN e WATKINS, 2012, p. 8).

“Efeitos tóxicos reversíveis versus irreversíveis, se uma substância química produz lesão patológica a um tecido, seu efeito, reversível ou irreversível depende da capacidade de regeneração do tecido.” (KLASSEN e WATKINS, 2012, p. 8).

“Toxicidade local versus sistêmica, efeitos locais ocorrem no sítio do primeiro contato entre o agente tóxico o sistema biológico. No entanto, os efeitos sistêmicos necessitam de absorção e distribuição de uma substância tóxica a partir do seu ponto de entrada para um local distante.” (KLASSEN e WATKINS, 2012, p. 8).

O estudo toxicológico se difere em diversas vertentes, toxicologista mecanicista identifica os mecanismos bioquímicos, celulares, e moleculares pelos quais as substâncias químicas exercem efeitos tóxicos sobre organismos vivos. Toxicologia forense que é um híbrido da química analítica e de princípios fundamentais de toxicologia. Ela incide essencialmente sobre os aspectos médico-legais dos efeitos nocivos de produtos químicos sobre humanos e animais. Toxicologista descritivo que preocupa-se com os testes de toxicidade, que fornecem informações para avaliação da segurança e dos requisitos regulamentares. Toxicologista que deliberam sobre a questão regulatória, tem a responsabilidade de decidir, com base nos dados fornecidos pelos toxicologistas descritivos e mecanicistas, se um medicamento ou outro produto químico representa risco suficientemente baixo para ser comercializado com efeitos previsíveis. Toxicologia clínica preocupa-se com a doença causada ou exclusivamente associada com substâncias tóxicas. Toxicologia ambiental incide sobre os impactos dos poluentes químicos no ambiente de organismos biológicos, estudando, em especial, o impacto dos produtos químicos em organismos não humanos, como peixes, aves, animais terrestres e plantas. Ecotoxicologia, uma área especializada da toxicologia ambiental, centra-se especificamente no impacto de substâncias tóxicas na população dinâmica de um ecossistema. Toxicologia do desenvolvimento estuda