Açúcar para o cérebro: o papel da glicose no cérebro, função fisiológica e patológica

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Tem sido sugerido que os potenciais de ação foram tornados altamente eficientes através da evolução [10] e, assim, a maior parte da energia consumida no cérebro é utilizada na atividade sináptica [3, 10, 11]. O córtex humano sozinho requer aproximadamente 31023 ATP / s / m3 [1], e o gasto de energia para liberar uma vesícula sináptica é calculado para ser aproximadamente 1,64105 moléculas ATP [3]. Consequentemente, um modelo de uso de energia no cérebro sugere que uma quantidade consideravelmente maior de energia é gasta na substância cinzenta em comparação com a substância branca [12]. Em essência, o cérebro aumenta sua utilização da glicose após ativação [13].

Captação de glicose no cérebro: como são alimentados os neurônios e Astrócitos?

A dependência do cérebro na glicose como combustível obrigatório deriva principalmente da barreira hemato-encefálica (BBB, ver Glossário) e sua permeabilidade seletiva para a glicose no cérebro adulto. A glicose não pode ser substituída como uma fonte de energia, mas pode ser suplementada, como durante a atividade física extenuante, quando os níveis de lactato sanguíneo são elevados [14] ou durante a fome prolongada [15] quando os níveis sanguíneos de corpos cetônicos são elevados e BBB monocarboxílico ácido transportador (MCT) são regulados. Como a entrada de compostos neuroativos (por exemplo, glutamato, aspartato, glicina ou D-serina) no cérebro é restringida pelo BBB, esses compostos devem ser sintetizados a partir de glicose no cérebro. A BBB e suas propriedades de transporte contrastam nitidamente com o músculo e o fígado que Não têm junções apertadas entre as suas células endoteliais vasculares e têm diferentes níveis transportador para vários compostos, permitindo que estes órgãos para metabolizar glicose, ácidos monocarboxílicos, ácidos graxos, aminoácidos e corpos cetônicos.

O grande gradiente de concentração de sangue para cérebro conduz o transporte facilitador de glicose através das membranas endoteliais através do transportador de glucose 1 (GLUT1) em fluido extracelular (Figuras 1B e 2). A concentração de glicose no cérebro no estado estacionário é aproximadamente 20% da concentração no plasma arterial. GLUT1 medeia ainda a captação de glicose a partir de fluido extracelular para astrócitos, oligodendroglia e microglia, enquanto GLUT3, que tem uma taxa de transporte superior ao GLUT1, facilita a captação neuronal de glicose (Figuras 1C e 2B) [16]. A capacidade de transporte de glicose excede a demanda em uma ampla faixa, e a maior taxa de transporte de GLUT3 garante que os neurônios tenham suprimentos suficientes de glicose sob diferentes níveis de glicose e diferentes estados de atividade [5]. Embora acredita-se que os astrócitos estão envolvidos na absorção e distribuição de metabólitos cerebrais [3, 17, 18], a modelagem prevê que a maior parte da glicose difunde das células endoteliais através das lacunas entre os extremos astrocíticos circundantes e em todo o líquido extracelular até mais distante Células do cérebro, facilitando rápida GLUT3 mediada captação em neurônios [16]. No entanto, alguma glicose também pode ser absorvida em extremidade astrocítica, seguida pela sua difusão para baixo seus gradientes de concentração para outros astrócitos acoplados à junção gap, com liberação para fluido extracelular em locais mais distantes do capilar [3,17,18].

As taxas locais de utilização de glicose são impulsionadas por atividades funcionais (Figura 1D) que consomem ATP e geram ADP, que é um co-substrato obrigatório para reações produtoras de energia. A glicose intracelular é fosforilada pela hexoquinase I (HKI) para formar glicose-6-fosfato (Glc-6-P), capturando assim a molécula na célula e, assim, criando um "coletor" que atrai mais glicose para a célula. 2A). O tamanho intracelular do pool de glicose é mantido como o saldo líquido entre as taxas de seu influxo, efluxo e metabolismo. A Km (constante de semi-saturação) de HKI para a glicose é baixa [19] e, portanto, a HKI pode operar à velocidade máxima desde que a glicose intracelular exceda aproximadamente 0,8-1 mmol / L. Glc-6-P rege a actividade de HKI por inibição de retroalimentação, de modo que a actividade in vivo de HKI no cérebro em repouso, acordado é apenas aproximadamente 5% da sua capacidade máxima medida in vitro. Assim, a des-inibição de HKI pelo consumo de Glc-6-P pode estimular o fluxo de HKI em até 20 vezes, uma capacidade que excede largamente a elevação de quatro a seis vezes na taxa metabólica cerebral de glucose (CMRglc) durante as convulsões e Isquemia [20,21]. O Glc-6-P não é apenas metabolizado através da via glicolítica para gerar ATP, mas também é o substrato para a via de derivação de pentose fosfato (PPP) que gera NADPH para gerir o estresse oxidativo e sintetizar precursores de ácidos nucleicos (Figura 2A). A fosfofrutoquinase é considerada o principal regulador da via glicolítica devido à sua regulação alostérica por muitos metabolitos (por exemplo, inibição por ATP, citrato, H + e activação por ADP, AMP, frutose-6-P, frutose-1,6, -P2, frutose-2,6, -P2, e ribose-1,5, -P2) que actuam em conjunto para integrar os fluxos das vias do ciclo de ácido glicolítico e tricarboxílico (TCA). O metabolismo da glicose é também a fonte para a biossíntese de outros compostos requeridos pelo cérebro, incluindo carboidratos complexos que são componentes de glicoproteínas e glicolipídeos, aminoácidos, doadores de um carbono para reações de metilação e fornecimento de precursores de neurotransmissores [5,22]. Para resumir, CMRglc é controlado em cada célula pela taxa de produção de ADP (i.e., procura de ATP) e regulação de enzimas de controlo de velocidade por metabolitos.

Interações metabólicas entre astrócitos e neurônios, e o deslocamento do lactato.

Ambos os neurônios [16,27,28] e astrócitos [18,29] foram descritos como os principais consumidores de glicose. As contribuições celulares para a utilização global da glicose tem sido uma questão controversa por décadas, porque a tecnologia atual não tem resolução espaciotemporal adequada para quantificar a atividade metabólica em células únicas in vivo. Dois conceitos conflitantes descrevem o destino celular predominante da glicose durante a ativação cerebral e propõem diferentes direções e magnitudes de deslocamento do lactato entre os neurônios e os astrotitos. Um terceiro modelo é derivado da demonstração da liberação de lactato substancial do cérebro, independentemente do tipo de célula de origem (Figura 2B) [5, 17].

O transporte de lactato astrocito-neurônio (ANLS, Figura