CÉLULA T AUXILIAR HUMANA TH1 E SUA DICOTOMIA: ORIGEM, FENÓTIPO E ATIVIDADES BIOLÓGICAS

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O paradigma Th1/Th2 foi mantido até alguns anos atrás , quando se foi descoberto um terceiro subtipo de células T auxiliares , as células Th 17. A descoberta dessa linhagem veio de modelos murinos de auto-imunidade tais como a encefalomielite auto-imune experimental , artrite induzida por colágeno e desordens inflamatórias do intestino. A ligação com a IL-12 foi posta em causa com a descoberta de um novo membro da família das interleucinas , IL-23 . A IL-23 partilha de um gene da IL-12, como também uma cadeia de receptor.

Após a descoberta, verificou-se que a encefalomielite auto-imune experimental e artrite induzida por colágeno não desenvolveu em ratinhos deficientes em IL-2P19 subunidade e cadeia IL-23R, enquanto aqueles deficientes da IL-12P35 subunidade e cadeia IL-12Rβ2 desenvolveram ,o que sugere que , pelo menos, nestes modelos de IL-23 , mas não IL-12, está criticamente ligado a auto-imunidade. Em sequência foi descrita um via completamente diferente de origem murina Th17, que embora a IL-23 pareça ser necessária para a imunopatologia induzida por Th17, diferentes grupos demostraram, que o Fator de Transformação de Crescimento (TGF-β) foi necessária para a iniciação e que a IL-6 era um cofator essencial para a diferenciação para Th17. O TGF-β já era conhecido pela sua capacidade de promover o desenvolvimento da Foxp3 das células Treg, mas apenas na ausência de IL-6.

Os receptores ROR-γ e ROR-α , tem sido encontrados para contribuir para o desenvolvimento de células Th17 murino , assim como o fator de transcrição STAT3 também é essencial para o seu desenvolvimento. A citocina distinta de Th17 , IL-17A, está envolvido com o recrutamento, ativação e migração dos neutrófilos , induzindo a produção de fatores de colônias estimuladoras e CXCL8 por ambos macrófagos e células residentes do tecido afetado. Outras citocinas produzidas por Th17 murino, tais como IL-17F, IL-21 e IL-22, podem também contribuir para ativação de células do sistema mononuclear fagocitário e/ou células residentes , podendo induzir e/ou manter um processo inflamatório crônico, no entato por sua capacidade única de recrutar neutrófilos , a principal função protetora do Th17 é a eliminação de patógenos extracelulares , incluindo fungos.

A evidência clara da existência, fenótipo e atividade funcional das células Th17 humanos foi determinado por diferentes grupos em 2007, as células Th17 humanos produzem as mesmas citocinas que células Th17 murinas, expressam o fator de transcrição RORC (equivalente do murino ROR γ t), o IL-23R e os receptores de quimiocina CCR4 e CCR6, a diferença entre as células th17 humanas e th17 murinas é, porque aparentemente eles não requerem a adição em cultura de TGF- p para a sua diferenciação, Seguindo desencadeamento de TCR, a presença na cultura de IL-1 β (ou IL-6) e IL-23, verificou-se ser suficiente, mesmo na ausência de TGF- β , verificou-se que, ao contrário das células Th17 murinos, células Th17 memória humana expressa CD161 e pareciam ter origem a partir de uma fracção de CD161 imaturo mais precursores de células Th, detectável em ambos sangue do cordão umbilical e timo recém-nascido, quando o seu TCR foi ativado na presença combinada de IL-1 β e IL-23, e mesmo na ausência de TGF- β,Uma das características peculiares de células Th17 em comparação com células Th1 e Th2 é sua raridade nos sítios inflamatórios. Há várias razões para a raridade de células Th17 humanos em doenças inflamatórias crónicas. O primeiro é a existência de diferentes mecanismos de auto regulação que limitam a sua expansão. Nos últimos anos, foram identificados, pelo menos, dois mecanismos que limitam diferentes; a pobre capacidade de produzir IL-2 em resposta à sinalização de TCR e a redução da capacidade para entrar no ciclo celular. O defeito na produção de IL-2 foi o resultado da expressão anormalmente elevada em células Th17 de gene induzida por IL-4 1 ( IL4I1 ) que codifica um segregada l -aminoácido oxidase que inibe a proliferação de linfócitos T humanos em vitro através da indução de uma redução temporária da CD3, IL4I1 também mantém em células Th17 humanos níveis elevados de Tob1, um membro da família das proteínas anti-proliferativa Tb / BTG, o que impede a progressão do ciclo celular mediada por estimulação de TCR. Mesmo a expressão alta Tob1 em células Th17 humanos estava relacionada com IL4I1 , na medida em que IL4I1 INATIVAÇÃO INDUZIDO uma diminuição substancial de Tob1.

Para explicar a raridade de células Th17 nos locais inflamatórios é a sua elevada plasticidade, o que permite que estas células para a produção de IFN- γ e, em seguida, deslocar-se rapidamente para o fenótipo Th1. A primeira demonstração da célula Th17 mudando para o fenótipo Th1 foi fornecida no nosso estudo inicial sobre estas células. 7 Como esperado, a maioria de células T derivadas da mucosa inflamada de pacientes com a doença de Crohn foram caracterizadas pela produção de IFN- γ , mas também havia algumas células T produtoras de IL-17, mas não IFN- γ (células Th17), e outras células que produzem IL-17A e IFN- y , que chamados células Th17 / Th1. 7 Para investigar a origem destas células Th17 / Th1, que cultivados clones de células Th17 in vitro na presença de IL-12. Após uma semana de cultura, uma proporção de células Th17 começou a produzir IFN- γ e depois de 2 semanas todos eles deslocado para o fenótipo Th1. O deslocamento de células humanas Th17 foi então claramente demonstrado que ocorrem até mesmo no fluido sinovial das crianças afetadas pela artrite juvenil idiopática e verificou-se ser dependente da atividade de IL-12 presente no fluido sinovial. Num estudo subsequente, que têm demonstrado que as células Th17 humanos também pode ser deslocado para o fenótipo Th1 na presença de Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF- α. A natureza transitória do fenótipo Th17 foi então considerado como um fato estabelecido, mesmo em camundongos. Além disso, a IL-12 e TNF- α , outras vias ter sido identificado que induzem IFN- γ produção por células Th17. Interferon- y em si pode tornar as células Th17 sensíveis a IL-12. Além disso, a estimulação repetida de células Th17 na presença de IL-23 pode regular-se diretamente IFN- y de forma independente de T-bet.

As principais características de células Th1 clássico e Th1 não clássico, permite a existência de uma verdadeira dicotomia dentro da população Th1 .Onde também foi observado possíveis diferenças na regulação epigenética entre as células Th1 clássico e Th1 não clássico, exibiu desmetilação completa das regiões analisadas de interesse do promotor do gene RORC2, como acontece nas células Th17, bem como a desmetilação parcial