ARTEMISININA - DE AGENTE ANTIMALÁRICO A POTENCIAL ANTICANCERÍGENO

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Figura 1- Estrutura Química da Artemisinina com Atividade Anticancerígena. Artemisinina (1) Dehidroartemisinina (2) Arteméter (3) Artesunato (4) Artemisona (5)

As artemisininas semi-sintéticas são obtidas a partir da dehidroartemisinina, o metabolito ativo principal da artemisinina. A primeira geração de artemisininas semi-sintéticas inclui o arteméter e o arteéter, as artemisininas lipofílicas, enquanto o artesunato é o derivado semi-sintético solúvel em água. A artemisona, a artemisinina de segunda geração, tem demonstrado uma melhoria nas propriedades famacocinéticas incluindo menos toxicidade. Até agora, o artesunato é o constituinte mais usado no tratamento da Malária. [9] Foi Dr.Tu Youyou, farmacologista e atual diretora da Academia de Medicina Tradicional Chinesa, quem isolou pela primeira vez, em 1970, a molécula ativa da artemisinina, uma substância antimalárica eficaz, pela qual recebeu o Prémio Nobel da Medicina em 2015. [7] [8] A produção farmacêutica comercial iniciou-se em 1986. A organização Mundial de Saúde começou a investigar a Artemisinina e seus derivados nos princípios de 1990 e atingiu uma grande escala desde 2004. [26] [28]

O mecanismo molecular através do qual os compostos da artemisinina atuam como potentes agentes anticancerígenos podem ser encontrados na sua estrutura molecular, em que a ponte endoperóxido reage com a molécula do ferro. O mecanismo da destruição das células cancerígenas, de acordo com Yang et al. (2014, The Journal of Biological Chemistry) é o seguinte: primeiro a Artemisinina (ART) acumula-se nos lisossomas; segundo, a ART aumenta a acidificação lisossomal, a atividade da enzima catepsina, e a degradação da via proteíca promovendo a reunião dos lisossomas V-ATPase. ART induz a autofagia, comprovada pela observação que a ART aumentou os lisossomas autofágicos e melhorou o fluxo autofágico. (Fig. 2, in Yang et al.) [10] [20]

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Figura 2 – A artemisinina entra na célula juntamente com ferro carregado com ferritina. Ambos entram no lisossoma que, por sua vez, irá ativar as espécies reativas do oxigênio e a morte programada celular das caspase 3 (papel principal na apoptose)

A metabolização do Ferro parece ter um papel relevante na actividade específica antitumoral da artemisinina. De acordo com alguns estudos relatados por Nakase et al, (2007, Department of Chemistry, University of Washington) as células malignas absorvem grandes quantidades de ferro do organismo, o que vai interferir na multiplicação/proliferação que designa o cancro. A elevada concentração de ferro faz com que os constituintes da artemisia annua identifiquem e eliminem as células infectadas, mantendo assim intactas as células sãs. A proliferação e crescimento contínuos das células malignas requerem um metabolismo de ferro mais elevado para permitir que as mesmas sobrevivam. Por isso, as células cancerígenas apresentam um aumento nos receptores de transferrina, responsáveis pela absorção e regulação das concentrações intracelulares do ferro. Os níveis de expressão da transferrina nas células cancerígenas podem variar. No entanto, eles diferem substancialmente das células normais, levando a um nível elevado de preferência pela artimisinina e seus derivados. [11]. [12]

Segundo Krishna et al, (2014), num estudo randomizado com 20 pacientes com cancro no cólon, aguardar cirurgia, metade receberam o comprimido com artemisinina durante duas semanas antes da cirurgia e a outra metade recebeu um placebo. Cinco anos mais tarde, houve a recorrência do cancro em 6 pacientes no grupo placebo, mas apenas uma recorrência no grupo a tomar artemisinina. Não houve mortes neste último grupo comparado com três mortes no grupo placebo. [13] [19] Efferth et al. (2001, International Journal of Oncology) relatam que as células malignas na Leucemia e no ostracitoma expressam a transferrina em 95% e 43% das células, enquanto os monócitos normais só o fazem em aproximadamente 1%. Bloquear a transferrina em um pré tratamento com anticorpos monoclonais específicos anula a atividade da artemisinina. [14]

Uma atividade antitumoral significativa da artemisinina e dos seus derivados semi-sintéticos tem sido documentada in vitro e em experiências com animais. [21] Um número elevado de pesquisas têm-se focado nos compostos mais activos, nomeadamente na dehidroartemisinina e no artesunato. Dr.Das (cit. in Efferth et al.) relata num artigo de 2015, resultante do Programa de desenvolvimento de terapeutas do Instituto Americano do Cancro, que o artesunato é eficaz em 55 linhas celulares cancerígenas com efeito inibitório no cancro pancreático, osteosarcoma, cancro de pulmão, cólon, melanoma, mama, ovário, próstata, sistema nervoso central, linfomas, leucemia e cancro renal. [14] Um estudo clínico, apresentado por Zhang et al, (2008, Journal of Chinese Integrative Medicine), com 120 pacientes com cancro de pulmão, em estado avançado, demonstrou que o artesunato em regime de combinação com a quimioterapia aumentou em 13% a taxa de sobrevivência em 1 ano, com uma melhoria significativa no controlo da doença e no tempo de progressão. [15]

A dehidroartemisinina também demonstrou uma atividade antineoplásica de destaque contra as células cancerígenas pancreáticas, leucémicas, osteosarcómicas e pulmonares. A dehidroartemisinina, o artesunato e o arteméter parecem modular os sinais do crescimento de genes e proteínas, a apoptose, a capacidade de proliferação, a angiogenese e invasão do tecido, e as metásteses. Uma complexa rede de interações através de diferentes vias pode melhorar o efeito anticancro destes medicamentos levando ao controlo do cancro e da morte celular. A apoptose é um mecanismo vastamente estudado na terapia antitumoral, uma vez que a sua manipulação é uma estratégia eficaz no controlo do cancro. Esta é um efeito rápido e comum da artemisinina observado em muitas células malignas. O tratamento com dehidroartemisinina nas células leucemicas induziu a apoptose após uma hora de exposição. A artemisinina promove normalmente mais a apoptose do que a necrose na maioria dos sistemas, no entanto, em alguns casos, tanto a apoptose quanto a necrose foram relatadas. A indução da apoptose é um grande benefício na ação antitumoral da artemisinina, uma vez que previne os efeitos colaterais da inflamação e do dano celular causados pela necrose. [16] [19]

Alguns estudos descobriram que o cancro de pulmão em ratos, as metásteses de nódulos linfóides e a angiogenese linfática foram retardadas pela utilização da artemisinina através da inibição do factor de crescimento do endotélio vascular.