A Origem do Glucagon

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da Liberação da Insulina

- Estímulo da liberação de insulina

Além da concentração de glicose:

Sinais neurais autonômicos indicativos da ingestão de carboidratos, Alimentação rica em aminoácidos, Polipeptídeo inibidor gástrico (GIP) § Hormônio intestinal liberado após ingestão.

- Inibição da liberação

Adrenalina Em resposta a jejum, estresse, trauma e exercício intenso

- Estrutura química

1.3 - Insulina

Origem do glucagon: É um hormônio polipeptídico produzido pelas células B das ilhotas de Langerhans. A insulina é um dos mais importantes hormônios que coordenam a utilização de combustíveis pelos tecidos. Seus efeitos metabólicos são anabólicos, favorecendo, por exemplo, a síntese de glicogênio, de triglicerois e de proteínas

Estimulo para secreção: A secreção da insulina pelas células B das ilhotas de Langerhans do pâncreas está intimamente coordenada com a liberação do glucagon pelas células alfas pancreáticas. As quantidades relativas de insulina e glucagon liberadas pelo pâncreas são reguladas de modo que a velocidade de produção hepática da glicose e mantida igual a velocidade de utilização da glicose pelos tecidos periféricos. Em vista do seu papel de coordenadora, não surpreende que a células B responda a uma variedade de estímulos. Em especial, a secreção da insulina e aumentada por: glicose, aminoácidos, hormônios gastrintestinais.

Estrutura química insulina é composta por 51 aminoácidos arranjados em duas cadeias polipeptídicas, designadas A e B, as quais estão unidas por duas ligações dissulfetos

Efeitos metabólicos sobre fígado, músculos esqueléticos e tecido adiposo: No fígado e no musculo, a insulina aumenta a síntese de glicogênio. No musculo e no tecido adiposo, a insulina aumenta a captação de glicose para aumentar o número de transportadores de glicose na membrana celular. Assim, a administração intravenosa de insulina causa uma diminuição imediata na concentração de glicose no sangue. No fígado, a insulina diminui a produção de glicose por inibir a glicogenolise e a gliconeogenese.

Biossinalização – Cascata do AMPc

2.1: Sequência de eventos da cascata do AMPc: Quando o hormônio se liga, ele causa uma mudança conformacional no receptor que ativa a dissociação do GDP e a ligação do GTP. A troca do GDP por GTP dissocia a subunidade α do receptor de βγ. A novo dímero αGTP se liga a enzima alvo na membrana, alterando sua atividade, por exemplo, ativando a adenilil-ciclase, aumentando, assim, a síntese de AMPc.Com o tempo, ocorre hidrólise de GTP em GDP e Pi, então, se dissocia de sua protéina alvo, a adenilil-ciclase, refazendo a proteína G αβγ, a qual pode voltar a se ligar ao receptor de hormônio desocupado. E como funciona a adenilil-ciclase?

Ela produz AMPc, que exerce diversos efeitos na célula. Ele é um ativador alostérico da proteína-quinasse A, que é responsável pela fosforilação de um grande número de enzimas metabólicas, fornecendo respostas rápidas a hormônios, como o glucagon. Ela também ativa uma rota lenta de transcrição gênica. Além de em alguns tipos celulares ativar diretamente canis regulados por ligantes.

Mas como a toxina da cólera funciona? Ela inibe a atividade GTPase da proteína G, ou seja, ela impede que ocorra a hidrólise de GTP em GDP e Pi na subunidade α, deixando-a impedida de refazer o trímero αβγ. Consequentemente, a proteína G fica sempre ativada, aumentando a produção de AMPc, que faz com que o canal CFTR seja ativado, resultando em secreção de íon cloreto e sódio para dentro do lúmen intestinal, essa saída é acompanhada de perda de água, que resulta em diarreia aquosa e vômito.

2.2 Receptores de membrana acoplados a proteína G: São receptores que atravessam a membrana 7 vezes ( heptaelicoidais). Eles estão acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma proteína G. Os receptores acoplados às proteínas G (GPCRs) podem ser ativados por ligantes como, por exemplo, hormônios, neurotransmissores, fatores de crescimento, odorantes e fótons de luz. Uma vez ativada, a proteína G intermedeia o processo de sinalização que é iniciado com a ativação do respectivo GPCR e termina com a resposta mediada pela ação de moléculas efetoras que incluem canais iônicos e enzimas que geram segundos mensageiros, como, por exemplo, a adenililciclase, a enzima que gera o segundo mensageiro AMP cíclico. Tais receptores compartilham uma estrutura comum caracterizada por sete domínios transmembranas, e uma característica funcional que é a ativação da proteína G dependente da ligação do agonista ao GPCR[11]. Diferentes classes de GPCRs ligam-se exclusivamente ou preferencialmente a uma proteína G específica.

2.3 Proteína G: A proteína G é uma proteína membrana trimérica composta por três subunidades:

a) a subunidade α (alfa);

b) a subunidade β (beta);

c) subunidade γ (gama).

Este tipo de proteína está ligada a uma molécula de GDP (guanina difosfato) no seu estado de repouso. Quando a proteína G é a ativada, o GDP é substituído por uma molécula de GTP (guanina trifosfato).

Tem a função de mediar receptores membranares de sinais externos e a ativação de enzimas no processo de transdução de sinal.

O heterodímero da proteína G é formado de uma subunidade α para ligação do nucleotídeo guanina, que possibilita o reconhecimento especifico de receptores e efetores, e por subunidades β e γ, que formam um dímero. No estado basal do complexo receptor-heterodímero, a subunidade α contém GDP ligado e o complexo α-GDP: βγ está acoplado ao receptor sem o ligante. [5]

Quando um agonista liga-se a um GPCR (receptor acoplado à proteína G), ocorre uma alteração conformacional no receptor que possibilita o acoplamento ao heterotrímero da proteína G. Essa alteração na conformação faz com que o fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) induza a troca de