Hipercolesterolemia Familiar

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A síntese endógena de colesterol e LDL começa no fígado. A primeira etapa na síntese de LDL é a secreção hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) ricas em triglicerídeos para o sangue. Nos capilares do tecido adiposo e do músculo, a partícula de VLDL sofre lipólise e é convertida em lipoproteína de densidade intermediária (IDL). Em comparação com a VLDL, o conteúdo de triglicerídeos da IDL é reduzido e o de ésteres de colesterol elevados, mas retém em sua superfície duas das três apoliproteínas associadas a VLDL, a Apo B-100 e a Apo E.

O metabolismo adicional de IDL ocorre ao longo de duas vias: a maioria das partículas de IDL é capturada pelo fígado através do receptor de LDL; outros são convertidos em LDL rico em colesterol por uma perda adicional de triglicerídeos e apoliproteína E. Dois terços da LDL resultante são metabolizados pela via do receptor de LDL e o restante por uma via independente desse receptor. O receptor de LDL liga-se as apolipoproteínas B-100 e E, sendo, portanto, envolvido no transporte de LDL e IDL. Embora os receptores de LDL estejam amplamente distribuídos, cerca de 75% estão localizados nos hepatócitos, de forma que o fígado desempenha um papel muito importante no metabolismo do LDL.

A primeira etapa no transporte da LDL mediado por receptor envolve a ligação ao receptor da superfície celular, seguida por interiorização endocítica. No interior das células as vesículas endocíticas fundem-se com os lisossomos e a molécula de LDL é degradada enzimaticamente, resultando na liberação de colesterol livre para o citoplasma. O colesterol não apenas é utilizado pela célula para a síntese da membrana, mas também toma parte na homeostase do colesterol intracelular por um sistema sofisticado de controle do feedback, que suprime a síntese de colesterol através da inibição da atividade da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril (3HMG) coenzima A-redutase, que é a enzima limitadora da velocidade na via de síntese; ativa a enzima colesterol-acetiltransferase, que favorece a esterificação e o armazenamento do excesso de colesterol; regula a síntese de receptores da LDL na superfície celular, assim protegendo as células do acumulo excessivo de colesterol.

Na Hipercolesterolemia familiar, mutações no gene do receptor de LDL comprometem a síntese de receptores relacionados à membrana e assim comprometem o transporte intracelular e o catabolismo da LDL, resultando no acúmulo de colesterol no plasma. Além disso, a ausência de receptores LDL nos hepatócitos também compromete o transporte de IDL plasmática em LDL. Assim, pacientes com hipercolesterolemia familiar desenvolvem níveis séricos excessivos de colesterol devido aos efeitos combinados do catabolismo reduzido e biossíntese excessiva.

3 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROZIGÓTICA

São usadas estatinas em doses adequadas para a redução do LDL-c em portadores de HF, no caso de intolerância a estatinas são utilizadas combinações com outro medicamentos hipolipemiantes, como ezetimiba, niacina (ou ácido nicotínico), ou colestiramina. Para pacientes que não podem usar estatina está indicada a terapia combinada de niacina, ezetimiba e/ou colestiramina.

4 TERAPIAS ALTERNATIVAS PARA TRATAMENTO DA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Terapias alternativas não farmacológicas podem ser tentadas em casos de Hipercolesterolemia Familiar (HF) refratários ao tratamento medicamentoso, como: cirurgia de bypass ileal, plasmaférese e transplante hepático.

- BYPASS ILEAL

Estudo utilizando cirurgia de by-pass ileal diminuiu LDL-c em 38% e eventos cardiovasculares em 30% em portadores de hipercolesterolemia grave. Já em portadores de HF, um estudo com apenas 11 pacientes mostrou queda do LDL-c em aproximadamente 20%. Esses estudos foram realizados antes do advento das estatinas e da ezetimiba. O valor do bypass ileal no tratamento da HF e prevenção da doença cardiovascular na vigência da terapia farmacológica atual é desconhecido.

Embora o estudo POSCH tenha mostrado redução de eventos cardiovasculares com o bypass ileal, não se recomenda esse procedimento como rotina em portadores de HF refratária ao tratamento.

- PLASMAFÉRESE E LDL-AFÉRESE

O LDL-c pode ser removido de forma intensa do plasma por meio de plasmaférese ou LDL-aférese. Atualmente, as técnicas disponíveis para LDL aférese são:

• lmunoadsorção. Adsorção pelo sulfato de dextran celulose. Sistema extracorpóreo de precipitação da LDL pela heparina (sistema HELP).

• Adsorção direta de lipoproteínas utilizando filtro de hemoperfusão (DALI).

Classicamente, a aférese pode ser realizada em portadores de HF homozigótica; contudo, pode ser alternativa também para HF heterozigóticos graves refratários ao tratamento farmacológico. Pequenos estudos mostram além da redução do LDL-c e Lp(a), regressão de xantomas e lesões coronarianas anatômicas.

INDICAÇÕES PARA LDL AFÉRESE

1. Aférese de LDL é uma terapia medica aprovada pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos171 para pacientes que não respondem ao tratamento de LDL-c ou que têm doenças sintomáticas crônicas.

2. Em pacientes que após seis meses não apresentam resposta adequada ao tratamento medicamento otimizado, a LDL-aférese é indicada de acordo com essas normas:

• pacientes com HF homozigótica funcional com colesterol LDL > 300 mg/dL (ou colesterol não HDL > 330 mg/dL).

• pacientes com HF heterozigótica funcional com colesterol LDL > 300 mg/dL (ou colesterol não HDL > 330 mg/dL) e com zero ou 1 fator de risco.

• pacientes com HF heterozigótica funcional com colesterol LDL > 200 mg/dL (ou colesterol não HDL > 230 mg/dL) com dois ou mais fatores de risco ou lipoproteína (a) > 50 mg/dL.

• pacientes de HF heterozigótica funcional com colesterol LDL > 160 mg/dL (ou colesterol não HDL colesterol > 190 mg/dL) com DC estabelecida e outras doenças cardiovasculares ou diabetes.

RECOMENDAÇÕES PARA USO DE AFÉRESE E PREVENÇÃO DA DOENÇA CARDIOVASCULAR

Embora a plasmaférese e LDL-aférese sejam eficazes em reduzir as concentrações de LDL-c, e em alguns pequenos estudos seu uso ter demonstrado