Dinâmica Espacial em Câncer

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O início da parte de discussões do artigo já diz bastante sobre suas conclusões da pesquisa:

Um estudo da geografia da diversidade genética presente em tumores humanos com um fenótipo mutante revelou um grau insuspeitado de diversidade. Notavelmente, as células tumorais puderam ser encontradas com um genótipo do tipo selvagem no meio do tecido tumoral. A capacidade de reproduzir os resultados utilizando um modelo de dinâmica de metapopulações sugere que os mesmos princípios fundamentais que explicam a falta de domínio em ecossistemas complexos estão em jogo na neoplasia e estão na base da manutenção da diversidade clonal em tumores humanos.

O final de suas conclusões traz uma perfeita síntese da importância da pesquisa:

À medida que mais e mais tratamentos são concebidos para atingir alvos moleculares específicos, será importante saber o grau de heterogeneidade de tumores que estão a ser tratados. Idealmente, alguém gostaria de monitorar a composição da célula tumoral assim que a terapia tem o seu efeito. Saber o grau de diversidade pode ajudar a conceber as melhores terapias multimodalidade para um determinado tumor, tendo em conta os efeitos de perturbações na diversidade. Talvez um dia nós sejamos capazes de determinar quais as estratégias terapêuticas vão alterar de forma ideal o crescimento do tumor.

Principais pontos

O artigo é muito interessante e sua leitura flui de maneira natural pela lógica com que se vai passando de um assunto para o outro. Porém, peca bastante na formalidade matemática das suas demonstrações, chegando a apresentar erros nas equações e gráficos inconsistentes com as mesmas.

- Definição do câncer

“O câncer pode ser definido como um aumento semiautônomo de tecido que se estende para, eventualmente, comprometer as funções vitais do hospedeiro.” Os autores não explicam qual o significado para eles de semiautônomo, seria dependente de nutrientes e de espaço apenas? Ou também das mutações? Seria preferível utilizar uma definição um pouco mais longa e mais formal, como a de Hahn e Weinberg (2002): “O câncer surge a partir de uma acumulação progressiva de alterações genéticas que liberta células neoplásicas dos mecanismos homeostáticos que regulam a proliferação celular normal.”

- Avanços sem precedentes nos últimos 30 anos

O sucesso da pesquisa reducionista rendeu um grande conhecimento dos mecanismos básicos de formação do câncer nos níveis biomoleculares e celulares, aqui se cita Hahn & Weinberg (2002a), mas ao invés de explicar como se deu a pesquisa deles minimamente, preferem apenas classificá-la como reducionista.

O artigo de Hahn e Weinberg (2002a) se refere a pesquisas com roedores para chegar-se em resultados comparáveis extensíveis aos casos dos humanos, e apresenta uma proposta bastante interessante que define o modelo do circuito molecular do câncer, que posteriormente culminou com um interessante trabalho intitulado “Um mapa do metrô das linhas do câncer” (Hahn & Weinberg, 2002b).

- Próximos passos

Estudar os aspectos mais complexos de tumores no próximo nível de complexidade organizacional em mamíferos: no nível do tecido. A compreensão do processo de formação do câncer e da sua progressão no nível tecidual é importante para a definição da origem da formação do câncer, que é uma das características mais determinantes para a definição do tratamento.

- Função e Estrutura Normal dos Tecidos

A ordem necessária para o funcionamento normal dos tecidos depende da estabilidade, em uma organização compartimental, da complexa rede de interação de moléculas nos circuitos de regulação celulares. Cada compartimento é mantido através de um controle hierárquico exercido pelo conjunto de células-tronco que garantem proliferação adequada e autorrenovação por reprodução assimétrica.

As interações celulares em tecidos normais podem ser descritas utilizando-se conceitos e termos não muito distantes da ecologia de comunidades. A integridade do tecido acontece por causa da cooperação de unidades de populações clonais originadas em células estaminais que, por sua vez, também são encarregas pela manutenção da unidade. O sistema funciona com um nível de interações de populações no tecido contínuo e estável, sendo somente perturbado pelo processo de envelhecimento e interações com o meio ambiente.

As células são programadas para executar alterações na sua forma e função e assim, as proporções de cada tipo permanecem constantes. As mutações nas células-tronco, que são responsáveis por manter a integridade dos compartimentos do tecido, são pouco frequentes. Quando acontecem não são transmitidas para a prole porque as células normais tem uma capacidade de reparar danos genéticos ocorridos na replicação do DNA. Além disso, as mutações levam, geralmente, à morte prematura. Assim, em condições normais, há falta de variação genética e a seleção é uma força fraca para moldar as populações que formam um tecido adulto maduro. A concorrência entre células é evitada, apenas quando clone vizinho desaparece, os patches clonais vizinhos vão aumentar de tamanho para suprir a falha.

- Como surge o câncer

A dinâmica de formação e progressão do tumor (inclusive o aumento da sua malignidade) pode ser descrita como processos microevolutivos, onde temos mudanças de uma forma variacional. Para o surgimento de tumor temos que ter várias mutações em uma única célula, nos seres humanos, este número varia de 4 a 6. Aqui sugerem a leitura do bom artigo do capítulo anterior do livro (6.1) de Pienta (2006), que trata de modelagem do câncer como um sistema complexo adaptativo.

As mutações em genes acabam por desativar os nós chaves das redes de controle de crescimento e de diferenciação celular. Essas mutações geralmente ocorrem por causa de oncogenes (Ex.: gene viral) e nos genes supressores de tumor. A taxa de mutação pode ser aumentada por defeitos na reparação do DNA. Inclusive essa é uma das razões de herança de susceptibilidade para certos tipos de câncer em seres humanos e também para a instabilidade cromossômica. Falhas de divisão celular podem criar mais ou menos que os habituais 46 cromossomos nas células filhas. Assim erros potencialmente causadores de câncer são replicados randomicamente quando