Anestésicos Locais

...

[pic 4]

[pic 5]

A ropivacaina e a bupivacaina tem uma alta ligação à ptns plasmáticas. São preferíveis na hora do parto, justamente quando tem muita ligação à albumina e, com isso, vai menos para o feto.

[pic 6]

Relação estrutura x atividade

- o aumento do peso molecular resulta em uma maior potencia anestésica, porem a extensão máxima de 9 Angstrtöns. Se esse tamanho ultrapassar não se ligará ao receptor que é o canal de sódio.

- o crescimento da cadeia intermediária aumenta a solubilidade lipídica e diminui a solubilidade em água.

- alterações no grupo aromático ou amino interferem com os coeficientes de partição lipídio/água = a presença de um radical butila no anel aromático da TETRACAÍNA aumenta em 100 vezes a lipossolubilidade = maior potência anestésica e maior duração de efeito em relação à PROCAÍNA.

- a introdução de radicais alquila no anel aromático altera a configuração tridimensional da molécula = os dois radicais metila no anel da LIDOCAÍNA dificultam a sua hidrólise e favorecem a sua difusibilidade.

-

- A substituição do radical metila no nitrogênio aminado por butila (MEPIVACAÍNA BUPIVACAÍNA) = aumenta a lipossolubilidade.

- A introdução de um halogênio na posição 2 do anel aromático - F, Cl, Br e I (PROCAÍNA CLORPROCAÍNA) = aumenta a velocidade de hidrólise e reduz a toxicidade. Quando se tem um halogênio, o mesmo deve passar pelo fígado para ser desalogenado e acabar com a atividade.

- A ausência do radical metila na posição 6 do anel aromático (PRILOCAÍNA) = metabolização mais rápida e toxicidade menor quando comparada à LIDOCAÍNA.

- Grupo carbonila (-C=O) é crucial para a atividade anestésica - grupo farmacofórico - bloquia canais de sódio pra zerar a condução da dor.

- O tamanho molecular influencia na dissociação do anestésico do seu receptor. Moléculas pequenas se dissociam mais rapidamente, portanto, um menor efeito anestésico local.

- Todos os anestésicos locais são bases fracas, com pKa variando de 7,9 pra cima.

- Sais (hidrocloretos) de ácidos são solúveis em água. Corrige a basicidade com o veículo.

- em solução: N+H3R (catiônica) e Cl-(aniônica)

- em solução: RN+H3--------->RNH2+ H+ - pra a absorção de qualquer molécula é interessante que se tenha uma maior concentração de moléculas não ionizadas. Em que pH vamos colocar o anestésico local para que , após dissociação, fica maior concentração a forma não ionizável? pH básico!!!! - semelhante dissolve semelhante. O que acontece se pegarmos um fármaco com pKa 7,9 e colocar num ph 7,9? 50;50 ionizada:não ionizada, então temos que utilizar em um pH maior que esse, e único lugar com esse pH é no intestino grosso com pH 8. Quanto mais acidifico o meio, maior a forma ionizada o anestesio local. Um dos motivos que a anestesia não pega em locais inflamados porque as moléculas pró-inflamatorias acidificam o meio ~~ pH = 4. Por menor que seja a forma não ionizada ela que vai atravessar a membrana plasmática; cada vez que vai encontrando um pH diferente vai ocorrendo dissociações. Quando chega no citoplasma que tem pH acido, a forma ionizada é maior que a não ionizada. Porque queremos uma forma ionizada maior que a não ionizada? Porque o canal é iônico, e essa forma que fecha os canais de sódio por dentro, no citoplasma.

- Para a absorção de qualquer molécula, queremos que a forma não ionizável fique em maior concentração que a ionizável. Onde a não ionizável, por não ter carga, é mais lipossolúvel e atravessa a membrana.

[pic 7]

[pic 8]

MECANISMO DE AÇÃO

Bloqueio reversível do PA responsável pela condução nervosa e causa paralisia motora e sensorial na área inervada.

O canal de sódio tem três subunidades, duas subunidas betas e uma alfa. As betas sustentam a unidade alfa, a mais pesada e a mais importante no canal de sódio. A subunidade alfa é formada por 4 domínio, com 6 segmentos/cada. Pro sódio entrar, os quatro domínios tem que estar afastados/estimulados, formando o poro do canal. Os poros são formados pelo 5º e 6º segmento do primeiro domínio; 5º e 6º segmento do segundo domínio e assim sucessivamente até o quarto domínio. O quarto segmento são sensores de voltagem e sabem que o sódio está passando para dentro da célula, enquanto que o potássio está saindo.

Quando o canal de sódio fecha ele fica no estado refratário, inativo, porque tem uma "tampa" quem vem de dentro e os fecha por dentro. A tampa espera os quatro domínios fecharem. Canal fechado ---> canal aberto ----> canal refratário/inativo ----> os quatro domínios fecham e ele volta para o estado de repouso.

QUANTO MAIS CANAIS DE SÓDIO ABERTOS, MAIOR O EFEITO DO ANESTÉSICO LOCAL!!!

[pic 9]

Associação de anestésicos locais com vasoconstrictores, pois o anestésicos possui efeito de vasodilatação, acabando por passar para a corrente sanguínea.

- AL - a maioria vasodilatadores

- Prilocaina - menos vasodilatador

- Ropivacaina - vasoconstricção[pic 10]

- Bupivacaina - vasoconstricção

PROCAÍNA (éster)

Introduzido em 1905.

Uso apenas para infiltração.

É de baixa potência, início lento e curta duração de ação.

CLORPROCAÍNA (éster)

Rápido início de ação e curta duração.

Toxicidade aguda reduzida pela rápida metabolização. A toxicidade parece ser consequência do metabisulfito como conservante.

TETRACAÍNA (éster)

De início lento e de longa duração. É mais potente e tem maior duração de ação do que a procaína e lidocaína. Alta lipossolubilidade (grupo butila) = permanece