Feitos das diferenças de sexo na farmacocinética das drogas e seu impacto na segurança de medicamentos nas mulheres

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Nos principais mercados do mundo desenvolvido, a informação de PK agora é rotineiramente incluída nas rotulagens de medicamentos aprovadas (Tabela 2.1) (Huang et al. 2007; Copeland e Parekh 2011). Na maioria das vezes, os dados da diferença de sexo PK são derivados de pequenos estudos de farmacologia clínica com tipicamente 12-24 indivíduos saudáveis. Estudos com pequenos números de pacientes podem ser adequados para detectar grandes diferenças relacionadas com o sexo na depuração; No entanto, se a diferença de PK baseada no sexo é pequena, o tamanho relativamente pequeno da maioria dos estudos clínicos de farmacologia dificulta a interpretação de pequenas diferenças observadas ou para confirmar se não há diferença na PK (Huang et al., 2007).

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Algumas rotulagens de medicamentos aprovadas também relataram diferenças farmacocinéticas baseadas no sexo a partir da análise farmacocinética populacional com dados farmacocinéticos escassos da amostra em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 (Tabela 2.1). O modelo de PK da população gerado é usado para explorar o efeito de várias co-variáveis ​​(fatores) como sexo, idade, grupo étnico e status de tabagismo na PK de drogas e, portanto, pode ser usado para descrever as diferenças de sexo na exposição. Comparado com a avaliação PK dedicada, a abordagem da PK da população abrange algumas ou todas as seguintes características (Guia da FDA para a Indústria 1999):

• a coleta de informações de PK relevantes em pacientes que são representativos da população alvo a serem tratados com o medicamento.

• identificação e mensuração da variabilidade durante o desenvolvimento e avaliação de medicamentos.

• a explicação da variabilidade identificando fatores de origem demográfica, fisiopatológica, ambiental ou concomitante relacionada à droga que podem influenciar o comportamento da PK de um medicamento.

• a estimativa quantitativa da magnitude da variabilidade inexplicada na população de pacientes.

As análises de PK da população são agora rotineiramente realizadas durante o desenvolvimento de medicamentos e os resultados das diferenças sexuais de PK estão incluídos em várias etiquetas de medicamentos aprovadas nos EUA, incluindo as de ofatumumab, gemifloxacina, perampanel, golimunab, ceftarolinafosamil e liraglutide (Tabela 2.1).

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MECANISMOS E DIFERENÇAS SEXUAIS ESPECÍFICAS OBSERVADAS NA FARMACOCINÉTICA

Abaixo, abordaremos duas questões importantes sobre a importância potencial da PK específica do sexo para farmacoterapia aplicada:

1. Quais são os mecanismos potenciais para as diferenças de sexo na PK?

2. Quais são as diferenças de PK observadas entre mulheres e homens e há exemplos em que tais diferenças de PK resultam em diferentes respostas farmacológicas e em subsequentes recomendações de dosagem?

Além disso, apresentaremos alguns exemplos de diferenças sexuais de PK, resultando em diferentes rotulagens para homens e mulheres.

QUAIS SÃO OS MECANISMOS POTENCIAIS PARA AS DIFERENÇAS DE SEXO NA FARMACOCINÉTICA?

Como mencionado anteriormente, as diferenças de sexo foram relatadas para as quatro fases de disposição de drogas: absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME). Cada uma dessas fases será discutida com mais detalhes abaixo.

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Absorção

As diferenças de sexo no sistema gastrointestinal foram demonstradas. Por exemplo,

- o pH gástrico é maior nas mulheres do que nos homens e os tempos de trânsito gástrico e intestinal geralmente são mais longos nas mulheres. No entanto, não está claro se as diferenças de sexo no pH gástrico ou no esvaziamento gástrico têm alguma relevância clínica.

- Foi demonstrado em um estudo que a taxa de absorção de aspirina é maior em mulheres, mas não houve diferença na extensão de absorção.

- A biodisponibilidade do etanol é maior nas mulheres em comparação com os homens em parte devido a diferenças no volume de distribuição (Vd) e na atividade da desidrogenase do álcool gástrico, o que pode explicar por que não houve diferença de sexo nas concentrações de álcool após Administração intravenosa.

- Pode haver diferenças na absorção dependendo da via de administração do fármaco (por exemplo, oral, inalatória, dérmica, subcutânea, retal, vaginal, intramuscular, intratecal, intraperitoneal), pois fatores que influenciam a absorção são específicos da droga e da via, Mas também pode ser específico do sexo. A maioria dos medicamentos é administrada através da via oral, após a qual a absorção pode ser afetada por diferenças sexuais no metabolismo intestinal das enzimas do citocromo P-450 (CYP) e da p-glicoproteína do transportador ativo (P-gp) (Gandhi et al., 2004; WaxmanandHolloway 2009) (veja abaixo).

- Alguns estudos demonstraram que as concentrações de aerossóis inalatórios, como a ciclosporina e a ribavirina, são menores nas mulheres em comparação com os homens, mas o significado clínico é desconhecido (Rhatagi et al., 2000; Knight et al., 1988) e a biodisponibilidade da cefadina intramuscular é menor em Mulheres (Vukovich et al., 1975).

- Além disso, as mulheres têm maior ventilação minuto e um menor volume corrente, que podem ter o potencial de afetar a absorção do fármaco através do trato respiratório.

- Os ingredientes inativos podem afetar a biodisponibilidade das formulações de drogas e isso pode ocorrer de maneira específica do sexo, pelo menos em alguns casos. Por exemplo, o excipiente polietileno glicol aumenta a biodisponibilidade da ranitidina nos homens (até 63%), enquanto que é diminuído nas mulheres (até 24%) (Ashiru et al., 2008).

As diferenças de sexo foram relatadas na biodisponibilidade de medicamentos, que é usado para estabelecer a bioequivalência (BE) de medicamentos genéricos. A análise das diferenças de sexo na variabilidade intra-sujeita e PK de 26 estudos de BE mostrou que, embora não houvesse diferença de sexo na variabilidade intra-sujeita, houve uma diferença de 20% nos parâmetros de PK em um terço do conjunto de dados (Chen et al., 2000). As diferenças sexuais da PK foram principalmente