A Epigenética e Doenças Humanas

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Alterações epigenéticas também têm sido relacionadas com doenças autoimunes, como a hipometilação encontrada em doenças como lúpus eritematoso, artrite reumatóide, escleroderma e doenças de pele inflamatórias.

Câncer

A importância dos processos epigenéticas tem sido fortemente enfatizada pelo crescente número de trabalhos relatando falhas tanto nos processos de metilação DNA quanto de modificações de histona em diversos tipos tumorais. Como processo melhor estudado, modificações no perfil de metilação do DNA têm sido descritos em todos os passos do processo de carcinogênese e o perfil de metilação de células neoplásicas, no geral, é marcado por hipometilação global, o que está envolvido com o aumento de instabilidade genética frequentemente verificado no câncer, hipometilação de algumas ilhas CpGs em regiões promotoras de oncogenes, além de hipermetilação geralmente em regiões promotoras de genes supressores tumorais e genes de reparo celular.

Embora menos conhecido, as modificações de histona também já foram descritas como alteradas em processos tumorais, inclusive relacionadas com parâmetros clínicos da doença, como fatores prognósticos e recorrência. Alterações em proteínas não histonas que reconhecem marcações epigenéticas, essencial para o correto funcionamento dessas, também já foram descritas, como é o caso da diminuição do nível da proteína HP1, que reconhece a metilação em H3K9, e está associado com a progressão tumoral.

Pouco se sabe do perfil de modificações de histona global, tanto em células normais, quanto em tumorais, porém a análise do perfil de H4 revelou evidências de que, em células tumorais, há perda de monoacetilação em K16 e a trimetilação em K20, correspondentemente com as áreas de hipometilação de DNA. O aumento de expressão da enzima HDAC ou mutações na enzima HAT, foram verificados em diversos tipos tumorais compatível com a perda de acetilação verificada.

Terapias Epigenéticas

Devido ao grande número de doenças causadas por alterações do perfil epigenético, incluindo o câncer, muitas pesquisas têm sido realizadas na busca de drogas capazes de reverter esses defeitos. Atualmente, já foram descritos muitos agentes capazes de interferir na ação de enzimas que alteram a metilação de DNA ou a modificação de histona. Entre os agentes demetilantes do DNA descritos estão 5-azacitidina (5AC, Vidaza), 5-aza-2-deoxicitidina (DAC, decitabina) e 1-(b-D-ribofuranosil)-1,2-dihidropirimidina-2-1 (ZEB, Zebularina).

Todos esses fármacos são análogos de nucleosídeos, sendo incorporados à molécula de DNA como citosina durante a replicação. Esses análogos ligam-se covalentemente à enzima DNMT, o que inibe a metilação do DNA. Devido aos bons resultados em ensaios in vitro e em estudos clínicos, a “US Food and Drug Administration” (FDA) aprovou a utilização da Azacitidina e da Decitabina no tratamento da Síndrome Mielodisplásica, entretanto, esses tratamentos têm levado, em alguns indivíduos, à supressão de proliferação de células da linhagem mielóide em geral e problemas de toxicidade.

Outra enzima alvo nas buscas de novos tratamentos é a histona deacetilase (HDAC). Existem muitos compostos com atividade inibidora de HDAC descritos e esses, basicamente, são classificados em quatro grupos estruturais:

- Os inibidores de HDAC (iHDAC) do tipo ácidos hidroxâmicos, entre eles o SAHA, TSA, LBH589, PXD101;

- O segundo grupo é constituído de ácidos graxos de cadeia curta, como o ácido butírico, OSU-HDAC42 e o antipilético ácido valpróico;

- O terceiro grupo compreende os compostos de tetrapeptídeos cíclicos, como o FK228;

- O quarto grupo compreende o das benzamidas, MS-275 e MGCD-0103.

Cada composto tem um mecanismo de ação próprio, mas a grande maioria dos inibidores interfere no sítio catalítico da enzima, o que resulta no bloqueio do reconhecimento do substrato e no acúmulo de histonas acetiladas. Estudos com inibidores de HDAC têm-se mostrado eficazes em diversos tipos tumorais, diminuindo a taxa de proliferação e aumentando apoptose dessas células, e muitos desses compostos estão em ensaios clínicos fase I e II.

Perspectivas Futuras

A regulação epigenética é essencial para o correto funcionamento celular e é reforçada pelo grande número de trabalhos descrevendo alterações no padrão normal em diversas doenças humanas. Além do entendimento do epigenoma normal celular, estudos demonstrando o perfil epigenético alterado podem ter implicações diretas na prática clínica, e são usados como marcadores moleculares de detecção, progressão e predição de resposta aos tratamentos convencionais.

Porém, apesar de toda a expectativa na terapia epigenética, existem ainda muitas dúvidas quanto à aplicatividade desses tratamentos, e muitas delas relacionadas com a ativação gênica inespecífica e a desregulação de elementos transponíveis em células normais, além do potencial mutagênico e carcinogênico.

Os tratamentos epigenéticos são sim uma esperança promissora, mas ainda se fazem necessários maiores estudos dos reais riscos e custo-benefício,