Antineoplásicos Farmacologia 3

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- O controle do Ciclo celular [pic 1]

De acordo com o dogma central da biologia molecular, o dna contém toda a informação necessária para codificar macromoléculas celulares, especificamente, a transcrição do DNA em RNA e, a seguir, a tradução do DNA em proteínas. A figura A fornece uma visão geral da síntese de nucleotídeos, enquanto a figura B mostra as etapas em que alguns dos fármacos que serão discutidos inibem o metabolismo dos nucleotídeos.

Bioquímica da Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma

Síntese de Nucleotídios

Síntese de Ribonucleotídios de Purinas

Síntese de Ribonucleotídios de Pirimidinas

Redução dos Ribonucleotídios e Síntese de Timidilato

Síntese de Ácidos Nucléicos

Reparo do DNA e Manutenção dos Cromossomos

Reparo de Pareamento Incorreto

Reparo por Excisão de Bases

Reparo por Excisão de Nucleotídios

Reparo de Quebras de Fita Dupla

Biologia do Telômero

Microtúbulos e Mitoses

- Controle do ciclo celular

O ciclo celular é S, M e dois gaps (regulado pela ciclinas e CDKs e o CKN);

Associação das ciclinas: G1: INK4 que são proteínas, p14,15 e 16, D1,2 e 3 + CDK4 e 6: Rb; Ponto de restrição

- Classificação de Tumores Malígnos

Classificação TNM (Tumor, linfonodo e metástase)

T – A extensão do tumor primário

N – A ausência ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais

M – A ausência ou presença de metástase â distância

T0, T1, T2, T3, T4 N0, N1, N2, N3 M0, M1

- Ajudar o médico no planejamento do tratamento,

- Dar alguma indicação do prognóstico,

- Ajuda na avaliação dos resultados de tratamento,

- Facilitar a troca de informação entre os centros de tratamento;

- Contribuir para a pesquisa contínua sobre o câncer humano.

- Protocolos de Tratamentos quimioterápicos do câncer

- Determinado por comitês internacionais,

- Portarias do ministério da saúde,

- Baseados em ensaios clínicos (mais de um ensaio)

- Em geral, combinam vários tipos de drogas

- Escolha feita pelo oncologista, de acordo com o perfil do paciente e do tumor

Exemplos de combinações:

ABVD – Adrimicina, bleomicina, vimblastina (lipossolúvel, SNC, janela terapêutica mais extreita), dacarbazina

CHOP (terapia de linfomas, e possui o chop/r) – Ciclosfosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina (Oncovin) usada em tumores infantis, Prednisona

FOLFOX – 5FU, Leucovorin, Oxiplatin

CMF – Ciclosfosfamida, metrotexato, fluoruracil

Fármacos anticâncer

- Fármacos Citotóxicos

- Agentes alquilantes – promove a formação de ligações covalentes no dna, impedindo sua replicação; A maioria é bifuncional, ou seja, possui 2 grupos alquilantes que podem causar cruzamento intra ou intercalados (cross-linking), interferindo não só na transcrição, mas também na duplicação. Seu principal impacto é visto na fase S do ciclo celular, quando algumas zonas do dna não pareadas e mais susceptíveis à alquilação, isso resulta numa parada em G2, sequenciada por apoptose.

Todos deprimem a função da medula óssea e causam transtornos do TGI, prolongadamente pode haver depressão da gametogênese, principalmente em homens, levando a esterilidade, e risco de leucemia não-linfocítica

- Mostardas Nitrogenadas: Todos produzem um derivado altamente reativo (etileno imônio), capaz de interagir com o DNA.

- Ciclofosfamida: Pró-fármaco que deve ser metabolizado no fígado, pode causar imunossupressão devido ao seu efeito nos linfócitos, mielossupressão náuseas, vômitos e cistite hemorrágica (evitada com a hidratação adequada)

- Ifosfamida: risco maior de cistite hemorrágica (metabolismo acroleína)

- Melfalana

- Clorambucila

- Estramustina: combinação de clorometina (mustina) com um estrógeno tendo ação tanto citotóxica como hormonal, sendo normalmente usada no câncer de próstata.

- Nitrossouréias: são lipossolúveis e atravessam facilmente a barreira hematoencefálica, sendo normalmente usados contra tumores do cérebro ou das meninges. Apresentam efeito cumulativo e depressor severo da medula óssea

- Iomustina

- Carmustina

- Compostos de platina: causam entrecruzamentos intrafilamentosos, resultando na desnaturação local do DNA; são altamente nefrotóxicos, necessitando esquemas rígidos de hidratação e diurese; baixa mielossupressão; náuseas e vômitos são intensos (podem ser combatidos com antagonista dos receptores 5-HT3); Pode haver zumbido e perda auditiva de frequência altas, bem como neuropatias periféricas, hiperuricemia e reações de hipersensibilidade imediata.

- Cisplatina

- Carboplatina

- Oxaliplatina

- Outros

- Antimetabólitos – bloqueiam ou reduzem uma ou mais vias metabólicas envolvidas na síntese