A ASPIRINA EM BAIXA DOSAGEM EM PACIENTES COM DIABETE MELITO: RISCOS E BENEFÍCIOS EM RELAÇÃO ÀS COMPLICAÇÕES MACRO E MICROVASCULARES – SÍNTESE ASPIRINA

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O efeito antitrombótico da aspirina decorre da inibição da Cox-1 em vários tecidos, nas plaquetas o uso de doses tão baixas quanto 30 mg/dia de aspirina resulta em inibição quase que completa da síntese de TXA2. Isso ocorre antes mesmo que a droga atinja a circulação sistêmica, provavelmente pelo efeito de acetilação da Cos-1 plaquetária na circulação portal, como a inibição da Cox-1 é irreversível, o efeito da aspirina permanece por 8 a 10 dias, que é o tempo de meia-vida plaquetária. Assim com a interrupção do tratamento feito com aspirina a atividade do Cox se recupera lentamente, e assim surge o aparecimento de novas plaquetas na circulação sanguínea. Além do efeito antitrombótico e anti-inflamatório, estudos experimentais têm demonstrado que a aspirina pode ter propriedade antioxidantes, reduzindo a produção de superóxido pelas células e causando relaxamento vascular e diminuição da pressão arterial.

1.1 Aspirina e doença macrovascular

As complicações macrovasculares no paciente com diabetes compreendem a doença arterial coronariana, o acidente vascular cerebral isquêmico e a doença arterial periférica.

O uso de aspirina na dose de 75–162 mg ao dia está indicado como estratégia de prevenção primária de doenças cardiovasculares para pacientes com diabtes e idade acima de 40 anos ou com pelo menos um fator de risco para problemas coronários.

Os principais fatores de risco levados em consideração para para o uso da aspirina como ação preventiva em pacientes diabéticos são: idade acima de 40 anos; tabagismo; dislipidemia; hipertensão arterial sistêmica; micro ou macroalbuminúria e histórico familiar de cardiopatia isquêmica Em pacientes com diabetes entre 30 e 40 anos devem receber aspirina na presença de outros fatores de risco . Pacientes abaixo de 21 anos não podem receber a medicação devido ao risco de desenvolver a rara Síndrome de Reye. Essa síndrome é uma doença grave, de rápida progressão e muitas vezes fatal, que causa inflamação e inchaço do cérebro e degeneração e perda da função hepática.

O primeiro relato de uso de aspirina na prevenção primária de doenças cardiovasculares foi feito pelo U.S. Physicians’ Health Study (USPHS) em 1989. Neste estudo randomizado, envolvendo 22.071 homens, o uso de aspirina (325 mg em dias alternados) reduziu em 44% o risco do primeiro infarto agudo do miocárdio quando comparado ao placebo. No USPHS, nos 533 indivíduos com diabete melito houve uma redução de 60% no risco do primeiro infarto agudo do miocárdio quando comparado ao placebo.

Houve outros estudos, subsequentes ao USPHS e uma metanálise envolvendo os resultados dos cinco principais estudos de prevenção primária concluiu que o uso de aspirina reduz significativamente o risco do primeiro infarto agudo do miocárdio em 32% e de eventos vasculares combinados em 15%. Em relação à prevenção de acidente vascular isquêmico e morte cardiovascular, não houve uma diminuição significativa devido ao reduzido número de casos relatados.

Para pacientes que possuem um histórico de infarto, angina, revascularização arterial, acidente vascular cerebral isquêmico transitório ou permanente e doença vascular periférica, o uso de aspirina também foi benéfico.

A metanálise mais recente conduzida pelo grupo Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC) analisou 287 estudos de prevenção secundária com aspirina em 212.000 pacientes com alto risco para um novo evento cardiovascular. A dose de aspirina nos estudos foi de 75 a 325 mg/dia, sendo que as doses mais baixas (75–150 mg/dia) foram tão efetivas quanto as doses mais elevadas. Nessa metanálise, uma redução significativa de 23% no risco de novos eventos vasculares foi observada com o uso de aspirina. Nos cerca de 4.900 indivíduos com diabete, a terapia com aspirina foi associada a uma redução significativa, mas de apenas 7% nos eventos vasculares.

1.2 Aspirina e doença microvascular

A possibilidade do desenvolvimento de nefrite intersticial, doença renal caracterizada por inchaço entre os túbulos renais, e o efeito inibitório sobre a produção de prostaglandinas vasodilatadoras renais, que são sinais químicos celulares lipídicos similares a hormônios, porém que não entram na corrente sanguínea, apenas atuam na própria célula e nas células vizinhas e que decorrem do uso de aspirina poderiam ter um efeito danoso sobre a função renal.

Por outro lado, a nefropatia tem sido associada com inflamação em baixo-grau e níveis elevados de proteína C reativa em indivíduos com diabete, e o uso de aspirina poderia ter um efeito benéfico sobre a função renal devido à sua ação anti-inflamatória. Da mesma forma, a hipótese de que a hiperglicemia poderia causar lesão microvascular através de mecanismos envolvendo estresse oxidativo e a evidência experimental de que a aspirina poderia ter propriedades anti-oxidativas poderiam contribuir para um possível efeito benéfico do medicamento na nefropatia. Adicionalmente, as propriedades antiplaquetárias da aspirina poderiam ter um efeito favorável sobre a excreção urinária de albumina por reduzir a produção renal de TXA2 e fatores de crescimento produzidos pelas plaquetas e supostamente envolvidos na lesão glomerular de pacientes com diabete.

Um estudo avaliou o efeito da aspirina em doses elevadas (325 mg, 3 vezes ao dia) associada ao dipiridamol em 28 pacientes com diabete tipo 1 e excreção urinária de albumina > 1,0 g/dia, por um período de 4 anos, e observaram uma redução significativa da albuminúria em 25% dos pacientes. Esses achados vieram a sugerir que o tratamento com dipiridamol e aspirina poderia estabilizar a função renal por reduzir a hipersensibilidade plaquetária e a produção de TXA2 pelas plaquetas e/ou tecido renal.

Também avaliaram o uso de aspirina (1000 mg/dia) associada ou não ao dipiridamol em pacientes com diabete tipo 2 e excreção urinária de albumina ≥ 500 mg/dia, comparado com placebo, e observaram uma redução significativa de 15%, 14% e 37% na excreção de albumina nos grupos usando aspirina, dipiridamol ou a associação de ambos, respectivamente.

No entanto, aspirina em doses menores, na faixa recomendada para prevenção da doença cardiovascular, não tem mostrado interferência na função renal de indivíduos com diabete, tornando difícil conciliar os dois benefícios do uso do medicamento.

Como o paciente com DM e especialmente com ND deve usar simultaneamente aspirina e inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), tem relevância a questão da interação