PREVALENCIA OS JOVENS

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5.2.3. Extração de DNA 17

5.2.4. Genotipagem 17

5.2.5. Análise de Dados 18

5.3. RESULTADOS 18

5.4. DISCUSSÃO 23

5.5. CONCLUSÕES 24

5.6. REFERÊNCIAS 24

6. ANEXO - Normas da revista 28

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RESUMO

A Anemia Falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia hereditária autossômica, cujo quadro clínico é altamente heterogêneo. Essa variação fenotípica pode ser em parte explicada pela variação nos níveis de hemoglobina fetal (HbF) entre os pacientes. De modo geral, pacientes que apresentam elevados níveis de HbF apresentam quadros clínicos mais brandos. Por isso, a hidroxiuréia (HU) é comumente utilizada no tratamento da AF devido ao seu efeito estimulatório para a síntese de HbF. Estudos anteriores mostraram associação entre os níveis de HbF e SNPs no gene BCL11A. O objetivo do presente estudo foi investigar a associação entre níveis de HbF e a presença dos SNPs rs4671393 e/ou rs11886868 em 33 pacientes com anemia falciforme não tratados com HU ou transfusão sanguínea da Fundação HEMOPA, no estado do Pará. Os resultados mostram proporcionalidade entre o aumento da HbF e a presença dos SNPs do gene BCL11A estudados. Além disso, demonstramos um provável efeito sinérgico do SNP rs4671393 mascarando os efeitos do SNP rs11886868 no aumento dos níveis de HbF. É a primeira vez que se descreve o efeito sinérgico entre esses SNPs relacionados à AF e demonstra a importância de se investigar as variações genéticas associadas à doença.

Palavras-chave: BCL11A, Anemia Falciforme, Efeito Sinérgico, Hemoglobina Fetal.

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ABSTRACT

Sickle cell anemia (SCA) is a autossomic hereditary hemoglobinopathy, characterized by heterogeneous clinical conditions among its patients. This phenotypic variance may, in part, be explained through the variety of fetal hemoglobin (HbF) levels. Generally, patients that present high levels of HbF show moderate clinical conditions. Therefore, hydroxyurea (HU) is commonly used as treatment for SCA, given its power to stimulate the production of HbF. Previous studies have shown an association between the levels of HbF and SNPs in the BCL11A gene. The objective of the present study was to investigate the association between levels of HbF and the presence of SNPs rs4671393 and/or rs11886868 in 33 SCA patients that had not been treated with HU or blood transfusion from the state of Pará, Brazil. Results show there is proportionality between the increase in HbF levels and the presence of the referred SNPs. Furthermore, a synergic effect of SNP rs4671393 may be masking the effects of SNP rs11886868 in the increase of HbF. This is the first time a synergic effect has been demonstrated among these SNPs and exemplifies the importance of investigating the genetic variation associated to SCA.

Key words: BCL11A, Sickle Cell Anemia, Synergic Effect, Fetal Hemoglobin.

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REFERENCIAL TEÓRICO

A Anemia Falciforme (AF) teve origem na Africa, e entre os seculos XV e a metade do seculo XIX, o tráfico de escravos africanos para o Brasil foi intenso, favorecendo a disseminação da AF no território brasileiro (PANTE-DE-SOUSA, 1998). A miscigenação populacional ocorrida no país explica a heterogênea distribuição de AF, sendo observado uma maior prevalencia na região nordeste (NAOUM, 2000).

Anemia Falciforme é causada pela herança em homozigose da mutação pontual da globina beta (HBB) (BUNN, 1997), que leva à substituição de uma molécula de Timina por uma Adenina (GAG→GTG) no sexto códon do gene da beta globina, gerando a hemoglobina S (HbS) (NAOUM, 1997), que pode formar polimeros e alterar a estrutura da hemácia (NAOUM, 1997; ZAGO; PINTO, 2007).

Observa-se que a Hemoglobina Fetal (HbF) em altos níveis tem melhorado significativamente a clínica dos pacientes falciformes devido à capacidade desta hemoglobina de diminuir a polimerização da HbS, também diluindo a concentração desta, melhorando os sintomas da doença (LETTRE et al., 2008; SILVA; GONÇALVES; MARTINS, 2009).

SNPs no gene BCL11A (rs4671393 e rs11886868) e o uso de fármaco Hidroxiuréia (HU) estão associados à expressão de HbF (LETTRE et al., 2008). Estudos em culturas de células precursoras eritróides e em camundongos com AF demonstraram que o BCL11A se liga ao locus da beta globina e inibe a substituição da globina gama pela beta (GALARNEAU et al., 2010).

A HU é um fármaco utilizado no tratamento de doenças mieloproliferativas e da AF, agindo na inibição da ribonucleotídeo redutase, mantendo as células em fase S e assim bloqueando a síntese do DNA (DAVIS e GILMORE, 2003; KHAYAT et al., 2006).

Estudos de associação genética localizaram vários SNPs associados com a variação na expressão de HbF, na idade adulta em populações saudáveis e em pacientes falciformes (MENZEL, et al., 2007; UDA, et al., 2008). Estudos posteriores mostram associações entre os SNPs do BCL11A e os níveis de HbF em pacientes com anemia falciforme (LETTRE et al., 2008; SEBASTIANI et al 2015; BITOUNGUI; NGOGANG; WONKAM, 2015).

Portanto, tendo em vista a associação de variantes genéticas à melhora clínica dos pacientes, se torna primordial a investigação desses polimorfismos para a melhor compreensão dos mecanismos da doença e para o desenvolvimento de terapias individualizadas.

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REFERÊNCIAS

BHANUSHALI, A.A.; PATRA, P.K.; PRADHAN, S. et al. Genetics of fetal hemoglobin in tribal Indian patients with sickle cell anemia. Transl Res., v. 165, n.6, p. 696-703, 2015.

BITOUNGUI, V.J.; NGOGANG, J.; WONKAM, A. Polymorphism at BCL11A comparedtoHBS1L-MYB loci explains lessof the variance in HbF in patients with sickle cell disease in Cameroon. Blood Cells Mol Dis., v. 54, n.3, p.268-