Técnicas de Transposição de Escala Para Instalações Piloto

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d) Área de armazém. A quarta área diferenciada é a que deve ser usada para a armazenagem de substâncias ativas e excipientes. Estes devem encontrar-se segregados das áreas de produtos aprovados ou rejeitados, de acordo com as BPF. Devem existir áreas suficientes para os materiais a serem processados, para produtos semi-acabados da unidade piloto ou para os materiais dos lotes das experiências realizadas para a transposição de escala e feitos na produção, os quais por razões de BPF não podem ser armazenados nas áreas de armazenamento dos produtos próprios da produção. Deve-se proporcionar espaço suficiente para o armazenamento de amostras recolhidas na instalação piloto e de lotes experimentais. Todo este espaço adicional é necessário, para além do espaço que tinha sido atribuído para o armazém ou, para armazena- mento de amostras de materiais quando se pretenda confirmar as suas estabilidades. Finalmente deve existir espaço suficiente para o armazenamento de mate- riais de acondicionamento. Estes materiais são, em regra, volumosos, mas uma vez que um requisito necessário para uma transposição de escala consiste em avaliar fornecedores alternativos para os materiais de embalagem, é importante proporcionar o espaço necessário para armazenar garrafas, tampas, tubos, frascos, ampolas, etc. Quando há necessidade de armazenar este tipo de material, então ele deve ficar segregado até ser aprovado ou rejeitado.

Revisão de uma fórmula

Uma revisão pormenorizada de cada aspecto da formulação é importante e deve ser levada a cabo logo na fase de transposição de escala. A função de cada matéria prima e, a sua contribuição para o produto acabado, devem ser entendidas logo que se produzam pequenos lotes à escala piloto. Assim, os efeitos da transposição de escala que levem ao uso de equipamento que pode submeter o produto a tensões de tipos e intensidades diferentes podem ser previstos ou reconhecidos mais facilmente caso venham a ocorrer. A necessidade de se modificar a formulação durante a transposição de escala não é invulgar. Este estudo deve ser realizado logo nos ensaios da Fase III para que haja tempo suficiente por forma a se obterem resultados significativos da estabilidade a longo prazo que suportem um pedido de introdução no mercado de um novo fármaco. Se estes estudos não se encontram acabados até que o pedido esteja concluído podem ocorrer atrasos prolongados e dispendiosos na aprovação.

Matérias-primas

Uma das missões de uma instalação piloto passa pela aprovação e validação da substância ativa e dos excipientes enquanto matérias-primas usadas em medicamentos. Este procedimento é necessário porque as matérias primas usadas durante a formulação nos ensaios de transposição de escala podem não ser representativos de grandes quantidades dos materiais que vão ser usados na produção em larga escala ou, porque as substâncias ativas que podem ter sido preparadas numa escala laboratorial, também estão sujeitas a transposição de escala tendo que preencher os requisitos sempre crescentes do produto. Mesmo assim há que garantir que todas as especificações analíticas são cumpridas uma vez que estes lotes de grandes dimensões de substância ativa podem variar quanto ao tamanho das partículas, forma, morfologia , resultando em propriedades diferentes de manuseamento ou em diferenças na densidade do granel, cargas elétricas, solubilidade, propriedades de escoamento, cor, etc. Para além disso, a qualidade dos ingredientes ativos precisa de ser confirmada devido à variação de fornecedores. Esta é uma consideração importante para as companhias que compram as substâncias ativas, pois um único fornecedor toma a companhia vulnerável no que respeita ao fornecimento e ao preço das mesmas. A avaliação de fornecedores alternativos necessita que alguns lotes do produto sejam fabricados com estes materiais alternativos e que a estabilidade dos produtos acabados seja avaliada em relação ao produto de referência.

Equipamento de processamento relevante

A maior parte do trabalho de desenvolvimento é efetuado em pequena escala em equipamento relativamente simples e econômico. Durante a transposição de escala deve-se considerar um equipamento de produção alternativo.

Com base nas características de processamento conhecidas para o produto, o equipamento que parece ser o mais econômico, mais simples, mais eficiente e mais capaz de produzir de u ma forma consistente o produto dentro das especificações propostas deve ser considerado. Para alguns estudos a realizar, se a empresa não dispõe de u ma tecnologia particular é possível realizar ensaios em pequena escala nos equipamentos colocados à disposição nos laboratórios dos fabricantes desses equipamentos. Então, quando a decisão for tomada para um processo particular. há que comprar o equipamento piloto selecionado. O tamanho desse equipa mento deve ser tal , que os ensaios experimentais a realizar possam ser executados de u ma forma a que os resultados sejam adequados e relevantes para os lotes a produzir com a dimensão daqueles da produção, que eventual mente venham a ser produzidos. Se o equipamento da instalação piloto for muito pequeno. o processo desenvolvido é de difícil transposição. Por outro lado, se o equipamento estiver sob redimensionado os custos de produção serão muito elevados, especial mente se o medicamento necessitar do uso de uma quantidade elevada de u ma substância ativa nova e dispendiosa. Logo que se tenha desenvolvido u m processo aceitável com o equipa- mento piloto devem ser produzidos lotes de tamanho intermediário. Mais uma vez, estes lotes podem ser produzidos nas instalações dos fabricantes dos equipamentos, caso o equipamento não se encontre disponível na companhia proporcionando alguma indicação da fiabilidade da transposição da escala piloto para um equipamento de produção em grande escala. Quando a decisão envolve o equipamento disponível em vários fornecedores (ex. secadores de leito fluido) o passo seguinte consiste em estabelecer as vantagens dos equipa- mentos dos vários fornecedores. Por exemplo, a facilidade de limpeza deve ser considerada, especialmente se pretende fabricar vários produtos nesse equipamento, o tempo necessário para o desmontar, para o limpar, bem como o tempo necessário para uma mudança de produto. Em alguns casos, este tempo pode ser maior do que o necessário para a produção do lote e, no caso de serem necessárias mudanças frequentes, este aspecto é bastante importante. Para avaliar este e outros parâmetros com precisão, devem ser executados ensaios nas instalações do fabricante. Essas experiências