Esclerose multiplas

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As exacerbações clinicas da doença estão associadas a uma deficiência relativa na atividade das células Tᵸ2 reguladoras (supressoras) que secretam IL-4 e IL-10. De modo não surpreendente, as células T reativas à mielina de pacientes com MS e as células T CD4 que medeiam a EAE secretam quantidades aumentadas de citocinas Tᵸ1, interferon-ᵧ e IL-2. O interferon-ᵧ é necessário para a indução de moléculas MHC da classe II nas células apresentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells) não profissionais, incluindo astrócitos e micróglia, APC residentes no SNC que se acredita apresentam antígenos de mielina a células T patogênicas. O interferon-y também induz a regulação positiva, por essa APC, da expressão de moléculas B7 (B7-1 E B7-2), que são necessárias para a co-estimulação das células T CD28. Evidências convincentes para o papel chave do interferon-y nesta doença surgiram de um estudo clinico envolvendo pacientes com MSD recidivantes-remitente (RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis), quando se constatou que a administração sistêmica de interferon-y provocava exacerbação clinicas da MS remitente. As células T CD4 mielina-específica de indivíduos com MS e as células Tᵸ1 CD4 que induzem EAE também secretam outras citocinas pró-inflamatórias importantes, como o fator de necrose tumoral (TNF, tumor necrosis factor), e quimiocinas pró-inflamatórias. As células T CD4 de pacientes com MS expressam o ligantes de CD40, que liga a molécula CD40, uma molécula co-estimuladora expressa em algumas APC, induzindo a produção de IL-12, uma citocina que estimula a secreção de interferon-y e promove a diferenciação Tᵸ1. Vários agentes imunossupressores utilizados no tratamento da MS interferem na produção dessas citocinas pró-inflamatórias e regulam negativamente a expressão de moléculas MHC da classe II nas APC.

Não se sabe se as células T desempenham um papel primário nos eventos iniciais que levam à destruição da mielina. Tampouco foi estabelecido se os eventos desencadeantes ocorrem dentro ou fora do SNC. As células T CD4 reconhecem antígenos em associação a moléculas MHC da classe ll. Além disso, o cérebro normal contém uma barreira hematoencefalíca (BBB, blood-brain barrier) intacta, composta por células endoteliais vasculares cerebrais unidas por uniões estreitas (tight junctions). Hoje em dia, sabe-se que os linfócitos ativados, mas não em repouso, podem penetrar na BBB, alcançando o parênquima do SNC. Por conseguinte, acredita-se que, através da secreção do interferon-y e outras citocinas pró-inflamatórias, as células T ativadas mielina-especificas que penetram no SNC determinam a regulação positiva de moléculas MHC da classe ll e moléculas co-estimuladoras, que são frequentemente detectadas em astrócitos e micróglia dentro das lesões desmielinizantes da MS. O que então inicia a ativação das células T? Em um modelo, o mimetismo molecular, a infecção por determinado patógeno contendo uma ou mais proteínas com homologia de aminoácidos ou semelhança estrutural com antígenos da mielina pode ativar essas células, que então penetram no SNC. Embora nenhum vírus tenha sido envolvido como causa da MS, diversos vírus diferentes, incluindo o vírus linfotrópico de células T humano (HTLV)-1 e outros retrovírus, herpesvírus 6 e vírus Epstein-Barr foram implicados na patogenia da MS. A favor do conceito de mimetismo molecular, clones de células T CD4 mielina-específicas de alguns pacientes com MS reagem a proteínas derivadas de alguns paciente com MS reagem a proteínas derivadas de alguns desses vírus, e a imunização com peptídeos virais específicos que compartilham uma homologia com as proteínas da mielina podem induzir EAE. Certos vírus, possivelmente com tropismo para o SNC, também podem causar lesão direta do SNC ou ruptura da BBB, facilitando a liberação de um mecanismo imunogênico, podendo levar à expansão das células T mielina-específicas. Nesse aspecto, foram obtidas evidencias de infecção prévia por diferentes vírus através da detecção de anticorpos vírus-específicos no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com MS e detecção de DNA ou RNA viral no tecido cerebral ou em células mononucleares. A dificuldade em estabelecer uma associação com determinado vírus específico pode refletir a possibilidade de atuação de múltiplos vírus na etiologia da MS.

Os superantígenos (SAg), que são proteínas produzidas por certos vírus e bactérias, atuam como estímulos potenciais que também podem participar na ativação das células T que provocam desmielinização. Essas proteínas ligam-se e interligam as moléculas MHC da classe ll na superfície das APC com cadeias β do receptor de células T específicas expressas nas células T, com consequente ativação antígeno inespecífica destas células T. foi constatado que SAg específicos, que se ligam a subfamília de cadeias V β dos receptores de células T utilizadas por algumas células T encefalitogênicas, induzem recidivas na EAE. A ativação das células T por SAg virais também constitui um mecanismo potencial que se acredita esteja envolvido nas exacerbações da MS que são comumente observadas em associação a infecção viral.

Embora a maioria dos estudos na MS e EAE tenham resultado o papel das células T, os pesquisadores também examinaram o papel das células B nessas doenças. A presença de níveis intratecais elevados de IgG e bandas oligoclonais em cerca de 80% dos pacientes com MS sugeriu uma resposta imunológica humoral intrínseca do SNC. Entretanto, os antígenos alvo desses linfócitos nunca foram claramente identificados. Também se constatou que os camundongos B-menos (Knockout μ) são suscetíveis à EAE e desenvolvem lesões desmielinizantes do SNC, indicando que as células B não são obrigatórias para a indução da doença desmielinizante do SNC. Todavia, em estudos recentes, foram detectados, em lesões agudas da MS, auto anticorpos específicos dirigidos contra a glicoproteína de oligodendrócitos de mielina. Além disso, em certos modelos de EAE, a transferência de auto anticorpos específicos contra a glicoproteína de oligodendrócitos de mielina facilitou a desmielinização e provocou exacerbações clínicas. Em consequência, existe considerável interesse na caracterização do papel desempenho por anticorpos mielinas específicos na MS.

Patologia

As lesões na MS limitam-se à substância branca do SNC e são encontradas mais frequentemente na região periventricular do cérebro, cerebelo, tronco encefálico, nervos ópticos e medula espinha. As lesões, que se localizam primariamente nas zonas perivasculares no interior dessas estruturas,