Uso da cisplatina no tratamento de câncer

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outro composto com a mesma fórmula molecular. Werner em 1893 propôs que os dois compostos eram isômeros: o complexo de Peyrone correspondia à forma cis (Figura 1) de Reiset correspondia ao isomer trans (Figura 2).

Figura 1 e 2: representa as formas estruturais cis e trans do diaminodicloroplatina(II). (Fonte: FONTES, et al, 1997).

No final da década de 60, Barnet Rosenberg, um físico, descobriu as propriedades antitumorais de compostos contendo platina, ele estava estudando os efeitos do campo elétrico em uma cultura de bactérias Escherichia coli. Rosenberg observou que a divisão celular era inibida, e durante o processo, as células de E. coli, como não podiam se dividir, cresciam formando filamentos alongados.

Iniciou-se então uma busca pelos possíveis agentes responsáveis pelo fenômeno, e as pesquisas mostraram que a platina do eletrodo se dissolvia no meio de cultura, que contendo sais de amônio, para formar espécies complexas do metal. Levou-se em consideração a hipótese de formação do sal (NH4)2[PtCl6], que foi então sintetizado e testado nas mesmas condições da experiência inicial. Com as soluções recém-preparadas o fenômeno não se repetia, mas após alguns dias em repouso e expostas à luz, ao serem novamente testadas, as soluções causavam a filamentação das bactérias. Mais tarde mostrou-se que ocorria uma reação fotoquímica, ocasionando a troca de ligantes Cl por NH3 na esfera de coordenação da platina.

Foram então sintetizados os complexos cis-[Pt(NH3)2Cl4] e trans-[Pt(NH3)2Cl4], senvdo que com o composto cis repetiram-se os resultados biológicos iniciais e o composto trans se mostrou inativo.

No início da década de 70, a cisplatina começou a ser submetido a testes clínicos, inicialmente os testes eram realizados somente em pacientes terminais e posteriormente em tumores localizados, como câncer de testículo e ovário, tendo sido lançado no mercado americano em 1979. O carcinoma testicular, que era quase sempre letal, tornou-se curável em cerca de 80% dos casos quando submetido ao tratamento.

Atualmente, a cisplatina é usada em vários outros tipos de doenças, como câncer de pulmão, cabeça, esôfago, estômago, linfomas, melanoma, osteossarcoma, de mama e cérvix, sobretudo em associação com outras drogas, em vários esquemas terapêuticos.

A descoberta dos complexos de platina no tratamento de câncer foi um grande avanço na medicina, pois até então, as pesquisas eram voltadas exclusivamente no estudo de compostos orgânicos.

3.2 Formas de ação do complexo de cisplatina no tratamento do câncer.

O alvo principal da cisplatina é o DNA, onde uma macromolécula é constituída por duas fitas, cada uma delas composta por uma sequência de nucleotídeos, os quais por sua vez são formados por três diferentes tipos de moléculas: um açúcar, um grupo fosfato e uma base nitrogenada. As bases nitrogenadas são púricas (guanina e adenina) ou pirimídicas (citosina e timina).

Figura 3: Forma de ação da cisplatina no DNA

(Fonte: LEHNINGER, 2014)

A ligação da platina com o DNA ocorre preferencialmente através dos átomos de nitrogênio de guanina ou de adenina. A interação mais estável é com o nitrogênio da guanina, em razão da possibilidade de formação de ligação de hidrogênio do grupo NH3 do complexo de cisplatina com o oxigênio da guanina. Esta interação não ocorre com a adenina.

Figura 4: Interações realizadas pela cisplatina com a) adenina b) guanina. (Fonte: FONTES et al, 1997)

Essa ligação impede que molécula de DNA se abra para o início do processo de replicação, ou seja, ela impede a habilidade de formar novas fitas de DNA que é imprescindível para divisão celular. Caso não ocorra divisão da célula não há formação de novas e assim, impede o crescimento das células cancerígenas. A habilidade do cisplatina de se ligar ao DNA e de distorcer sua estrutura sugere que o composto interfira no funcionamento normal desse componente celular. Os processos de replicação e de transcrição do DNA são essenciais para a divisão celular e para a produção de proteínas.

Qualquer agente que intervenha no processo pode ser considerado citotóxico ao organismo. A inibição da replicação do DNA sugere que o composto poderia causar a morte das células cancerígenas ao bloquear sua habilidade de sintetizar novas moléculas de DNA, necessárias para a divisão celular.

Figura 5: Quebra da molécula de DNA, através da cisplatina. (Fonte: FONTES, et al, 1997)

3.3 Efeitos colaterais, no uso da cisplatina, no tratamento do câncer.

Os efeitos colaterais surgem principalmente pela complexação da cisplatina com proteínas e peptídeos, por exemplo, a glutationa, que leva ao seu acúmulo no organismo e consequente toxidez. A toxidez renal pode ser reduzida por meio de pré e pós-hidratação intensa do paciente e do uso de manitol para aumentar a diurese, além da diluição do medicamento em solução salina hipertônica.

Algumas barreiras têm sido en-frentados no uso da cisplatina: o surgimento de resistência celular, a baixa solubilidade em água e o estreito espectro de atividade, além de graves efeitos colaterais, como neuro-to-xidez, nefrotoxidez e toxidez ao trato intestinal, que se manifestam através de náuseas e vô-mitos intensos. Com o objetivo de se obter compostos mais eficazes e menos tóxicos, cerca de 3000 complexos de platina já foram sintetizados e submetidos a ensaios de atividade antitumoral, mas somente alguns mostraram atividade comparável à cisplatina.

3.4 Propriedades do complexo de cisplatina

No composto de coordenação cis-diaminodicloroplatino II, [Pt(NH3)2 Cl2], a am-ônia (NH3) e o cloro (Cl), são ligantes mono-dentados, pois possuem apenas um par não compartilhado apto para formar ligação coor-denada com a Platina (Pt), é eletricamente neutro, e um complexo tetracoordenado (NC=4), ou seja, são tetraédricos ou qua-dráticos planos. A geometria tetraédrica é a mais comum das duas, sendo particularmente comum entre os metais que não são de transição.

Para apresentar propriedades anticancerígenas, o complexo deve ser preferencialmente, eletricamente neutro, pois se presume que atravessem a membrana celular mais facilmente do que aqueles que possuem carga. Como um