Uso do canabidiol no tratamento da eplepsia

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- Mecanismo de ação dos endocanabinoides

Os neurotransmissores clássicos, tais como a acetilcolina, os aminoácidos (ex. glutamato, GABA) ou as monoaminas (ex. dopamina, serotonina), preenchem os seguintes critérios: 1) os transmissores são sintetizados nos terminais pré-sinápticos a partir de precursores específicos e armazenados em vesículas sinápticas; 2) eles são liberados na fenda sináptica após um influxo de cálcio; 3) há mecanismos específicos para que finalizem suas ações, incluindo a captação e a degradação enzimática (Burnstock G, 2009) .

Estes critérios tornam os endocanabinoides neurotransmissores atípicos, que medeiam a transferência das informações dos terminais pós aos pré-sinápticos de uma forma retrógrada: os endocanabinoides são sintetizados sob demanda e não são armazenados em vesículas. A síntese ocorre nos neurônios pós-sinápticos após o influxo de cálcio e a subsequente ativação das fosfolipases (fosfolipase D no caso da anandamida e diaciglicerol lipase no caso do 2-AG) que convertem os fosfolipídeos em endocanabinoides (Piomelli D, 2003).

Eles parecem atingir imediatamente a fenda sináptica por meio da difusão livre ou assistida e se acoplar aos receptores CB1 pré-sinápticos (Egertová M, 1998).

Por meio de uma rede complexa de processos de sinalização intracelular, a ativação dos receptores CB1 resulta finalmente em uma diminuição no influxo de cálcio nos terminais axônicos e, dessa forma, na diminuição da liberação do transmissor. Ademais da ativação do CB1, a ativação dos receptores TRPV1 pela anandamida leva à despolarização aumentada das membranas pós-sinápticas. Portando, a ativação do CB1 e do TRPV1 parece exercer efeitos opostos. Assim como no caso dos neurotransmissores clássicos, as ações dos endocanabinoides são limitadas por um processo em duas etapas: internalização, seguida por catabolismo (Di Marzo V,1994).

A primeira etapa ainda não está clara, já que há debate sobre se a internalização dos endocanabinoides ocorre passivamente por meio da difusão ou por transportadores específicos (Glaser ST,2005).

Após a internalização, os endocanabinoides sofrem hidrólise enzimática. As principais enzimas responsáveis pela hidrólise da anandamida e da 2-AG são a hidrolase de amida de ácidos graxos (FAAH) e a lmonoacilglicerol lipase (MGL), respectivamente. De forma interessante os dois endocanabinoides podem degradados tanto de forma pré-sináptica (2-AG) como pós-sináptica (anandamida).

Devido a localização dos receptores CB1 e CB2 em áreas do cérebro que modulam comportamentos emotivos, sociais, cognitivos, diversos estudos tem sugerido a participação do sistema canabinoide em respostas de ansiedade, depressão, memoria e epilepsia.

O primeiro estudo clínico que demonstrou o efeito anticonvulsivante do canabidiol foi conduzido no Brasil, pelo grupo do renomado pesquisador Dr. Elisaldo Carlini. Esse estudo duplo-cego foi realizado com 15 pacientes que sofriam pelo menos uma crise generalizada por semana, mesmo recebendo algum outro anticonvulsivante (fenitoína, primidona, clonazepam, carbamazepina, trimetadiona e /ou etossuximida) (41). No total, 8 pacientes receberam entre 200-300 mg/dia de CBD puro por via oral, durante 8 semanas. Destes pacientes, apenas um não obteve nenhuma melhora clínica. Entre os demais, quatro tiveram as convulsões totalmente abolidas durante o período em que tomaram CBD e três tiveram redução significativa na frequência das crises. No grupo de pacientes que recebeu placebo junto com seu outro anticonvulsivante, apenas um demonstrou melhora. Entretanto, não há avaliação do efeito do CBD na ausência de qualquer outro anticonvulsivante, mas o estudo sugeriu que o CBD poderia ser um adjuvante no tratamento da epilepsia .(TREMBLY B, SHERMAN M. 1990)

- O que é epilepsia?

A epilepsia é uma condição neurológica caracterizada por crises convulsivas recorrentes e de duração variada, com isso classificando-a em três categorias de acordo com a origem, podendo ser elas genéticas, estrutural/metabólica e de causa desconhecida. Segundo a Organização Mundial da Saúde a epilepsia acomete cerda de 50 milhões de pessoas em todo mundo, independentemente de raça, cor e etnia, mas tendo prevalência do desenvolvimento da mesma em crianças e idosos. (OMS)

Durante séculos esta doença foi tratada como manifestação divina ou maligna por castigo de deuses, com isso o seu tratamento na época se dava na esfera religiosa e transcendental. (SARAPPA, 2010; MANFREDI, 2012). No século XIX o neurologista John Hughlings Jackson (1861), desvenda o mistério das crises convulsivas e demonstra através de estudos que a epilepsia se tratava de descargas elétricas recorrentes de circuitos nervosos que afeta diretamente o SNC em um curto espaço de tempo. (SARAPPA, A, 2010; MANFREDI, 2012)

A condição crônica dos pacientes caracteriza-se por crises recorrentes e são indicadas por alterações eletroencefalográficas possibilitando assim o diagnóstico da epilepsia; além de alterações neurobiológicas, cognitivas e sociais (BERG et al, 2010; FISHER et al., 2014),

As causas primarias da epilepsia se baseiam em anomalias genéticas relacionadas ao um mal funcionamento dos canais iônicos moduladores neuronais (canais de sódio, potássio e cloreto voltagem-dependente), já as classificadas como secundárias são por fatores externos, por uso de toxinas e lesões no cérebro decorrentes de acidente vascular cerebral (AVC) ou neoplasias que levarão a possíveis convulsões. (GOLAN, 2009; BRUTON,2011).

Ambas as causas desencadeiam um desequilíbrio entre os mecanismos excitatórios que dependem de receptores glutamatérgicos, como o AMPA (receptor glutamatérgico ionotrópico acoplado ao canal de Na+/Ca+) e NMDA, e também de um desequilíbrio do mecanismo inibitório do GABA que é um neurotransmissor de suma importância no controle de excitabilidade do SNC, controlando a hiperpolarização das células. (FFUP,2008).

O mecanismo de despolarização associado a epilepsia pode estrar intimamente relacionado ao desequilíbrio na ativação excessiva dos receptores AMPA progredindo para uma hiperatividade dos receptores NMDA, os quais não podem ser controlados pelo GABA. (FFUP,2008)

- Partes do sistema nervoso central afetadas

O comprometimento do Sistema Nervoso Central (SNC) desencadeia uma série de atividades elétricas anormal e paroxística apresentando diferentes características dependendo da localidade afetada no cérebro (ALFARO,2010).