Aplicações da Genética Molecular.

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- Câncer: uma doença genética.

Mutações nos genes que controlam o crescimento e a divisão celular são responsáveis pelo câncer. Embora muitos detalhes ainda sejam obscuros, a constatação fundamental é de que os cânceres são consequência de disfunções genéticas. Em alguns casos, essas disfunções podem ser desencadeadas ou exacerbadas por fatores ambientais.

Os cânceres surgem quando há mutação de genes cruciais. Essas mutações podem causar erros nos processos bioquímicos e levar a proliferação desregulada de células. Sem regulação as células cancerosas dividem-se incessantemente, acumulando-se umas sobre as outras para formar tumores. Quando as células se desprendem de um tumor e invadem outros tecidos, o tumor é maligno. Quando não invadem outros tecidos, benigno. Tumores malignos podem disseminar-se para outros locais do corpo e formar tumores secundários. Esse processo é conhecido como metástase. Tanto em tumores malignos como nos benignos, houve algum erro nos sistemas que controlam a divisão celular.

O câncer de pulmão é o tipo mais prevalente, em grande parte em consequência do tabagismo. O câncer de mama e próstata também são comuns. O câncer de pâncreas é praticamente fatal.

É possível obter células cancerosas para estudos experimentais por retirada de tecido de um tumor e separação em suas células constituintes. Essas células tumorais dissociadas podem ser conservadas in vitro. Células cancerosas também podem ser obtidas de culturas de células normais tratadas com agentes que induzem o estado canceroso. Radiação, substancias químicas, podem causar a transformação irreversível de células normais em células cancerosas. Os agentes causadores desse tipo de transformação são denominados carcinógenos.

- Câncer e ciclo celular.

A transição de cada fase do ciclo celular requer a interação de sinais químicos específicos e respostas precisas a esses sinais. Caso haja percepção errada dos sinais ou caso a célula não esteja apropriadamente preparada para responder, a célula pode se tornar cancerosa.

As transições de cada fase do ciclo são reguladas em pontos de verificação, isto é, um mecanismo que impede o avanço ao longo do ciclo até que seja concluído um processo crucial, como a síntese de DNA, ou até que haja reparo do DNA lesado. Quando o ponto de verificação é satisfeito, o ciclo celular pode prosseguir. Dois tipos de proteínas têm papeis importantes nesse avanço: as ciclinas e as quinases dependentes de ciclina. Os complexos formados entre as ciclinas e a CDK causam o avanço do ciclo celular.

Um dos pontos de verificação mais importantes do ciclo celular, denominado START, é o meio G1. Se uma célula é levada a ultrapassar o ponto de verificação START pelo complexo ciclina D/CDK4, torna-se comprometida com outro ciclo de replicação de DNA. Nas células tumorais, os pontos de verificação no ciclo celular geralmente estão desregulados. Essa desregulação é causada por defeitos genéticos no mecanismo de aumento e diminuição alternados da quantidade de complexos ciclina/CDK.

As células com disfunção do ponto de verificação START apresentam propensão especial a se tornarem cancerosas. O ponto de verificação START controla a entrada na fase S do ciclo celular. Se houve lesão do DNA celular, é importante que a entrada na fase S seja adiada até o reparo do DNA lesado. Caso contrário, o DNA lesado é replicado e transmitido a todas as células descendentes.

- Câncer e morte celular programada.

Todo câncer tem como consequência o acumulo de células indesejadas. Em muitos animais, as células supérfluas podem ser eliminadas por mecanismos programados nas próprias células. A morte células programada é um fenômeno fundamental e disseminado em animais. Sem ela, a formação e a função os órgão seriam comprometidas por células que são simplesmente um “obstáculo”.

A morte celular programada, também denominada apoptose, é importante na prevenção do câncer. Se uma célula com capacidade anormal de replicação for destruída, não pode ser multiplicar para dar origem a um tumor potencialmente perigoso. Assim, a morte celular programada é um controle das células dissidentes que poderiam proliferar de maneira descontrolada no organismo.

- Base genética do câncer.

Os grandes avanços recentes na compreensão do câncer ocorreram graças a aplicação das técnicas de genética molecular.

Na década de 1980, quando técnicas genéticas moleculares foram usadas pela primeira vez para estudar as células cancerosas, os pesquisadores descobriram que o estado canceroso, na verdade, pode ser relacionado com defeitos genéticos específicos. Tipicamente, porém, é necessário que haja não um, mas vários desses defeitos para converter uma célula normal em uma célula cancerosa. Os pesquisadores na área de oncologia identificaram duas classes amplas de genes que, quando sofrem mutação, podem contribuir para o desenvolvimento de um estado canceroso. Em uma dessas classes, os genes mutantes promovem ativamente a divisão celular; na outra classe, os genes mutantes não reprimem a divisão celular. Os genes da primeira classe são os oncogenes, e os da segunda classe são os genes supressores tumorais.

Versões mutantes de oncogenes c-ras foram encontradas em um grande número de diferentes tumores humanos, entre eles tumores do pulmão, cólon, mama, próstata e da bexiga, bem como neuroblastomas, fibrossarcomas e teratocarcinomas.

- Rearranjos cromossômicos e câncer.

Alguns tipos de câncer humano estão associados a rearranjos cromossômicos. Por exemplo, a leucemia mielogênica crônica, que está associada ao cromossomo 22.

- Genes supressores tumorais.

Muitos canceres envolvem a inativação de genes cujos produtos têm papeis importantes na regulação do ciclo celular.

- Cânceres hereditários e a hipótese de dois eventos de Knudson.

Muitos genes supressores tumorais foram descobertos inicialmente pela análise de cânceres raros nos quais a predisposição ao desenvolvimento do câncer segue um padrão dominante de herança. Essa predisposição se deve a heterozigosidade para uma mutação hereditária com perda de função no gene supressor tumoral. O câncer só se desenvolve se houver uma segunda