Teste da Ação Antifúngica da Sinvastatina em Cândida albicans ALFENAS/MG

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A C. albicans é um fungo cosmopolita e faz parte da microbiota normal do homem e de animais. Elas colonizam mucosas do trato gastrointestinal (50 a 70%), boca (30 a 50%), vagina (5 a 30%), pele (4 a 7%) (SILVA, 2002) e sobrevivem como comensais em sítios anatômicos, de acordo com o ambiente em que se encontram e a pressão ambiental exercida sobre eles. Em superfícies de mucosas, a limitação dos nutrientes e a competição entre as bactérias e fungos, pertencentes à microbiota normal, resulta na eliminação dos micro-organismos menos adaptados por uma pressão seletiva (ZARDO, 2004).

O aumento na frequência das infecções por espécies de Cândida nas últimas décadas tornaram a candidemia uma infecção presente nos hospitais. (ZARDO, 2004). Nestes ambientes a levedura se transforma de comensal a agente importante de infecções, que resulta do próprio progresso da medicina: surgimento de grande número de procedimentos invasivos, quebrando barreiras de proteção natural, uso intensivo de antibiótico de amplo espectro e a capacidade de sustentar a vida de pessoas muito debilitadas e susceptíveis a micro-organismos oportunistas (CASTRO, 2006).

A genotipagem tem demonstrado que a maioria das infecções por Cândida sp. é proveniente de fontes endógenas, portanto, as mãos dos trabalhadores da área da saúde também podem ser um veículo de transmissão do agente (ZARDO, 2004).

Com o uso de antibióticos sistêmicos, a flora bacteriana intestinal é alterada, aumentando a probabilidade dos fungos crescerem e invadirem tecidos profundos e/ou vasos sanguíneos e linfáticos, resultando, principalmente em indivíduos imunocomprometidos, uma doença disseminada (CASTRO, 2006).

Os agentes triazólicos, como o fluconazol e o itraconazol, de administração oral ou intravenosa, são os fármacos mais utilizados no tratamento das micoses, sendo úteis na profilaxia de pacientes com risco de desenvolverem infecções fúngicas, por possuírem menor toxidade que os poliênicos (ZARDO, 2004).

Estes fármacos possuem uma bioviabilidade oral e uma baixa incidência de efeitos colaterais e após serem introduzidos, uma nova era no tratamento de infecções fúngicas começou. Depois de muito tempo observou-se que o tratamento com os azóis estava fracassando. Alguns estudos relataram que um dos motivos para este fracasso ocorreu devido à resistência da Cândida aos agentes antifúngicos (CASTRO, 2006). Este fato, alerta para a necessidade do desenvolvimento de estratégias que evitem a disseminação da espécie entre os fungos, como já ocorreu com as bactérias, que atualmente se encontram disseminadas e fora de controle (MENEZES, 2009).

Existem dois tipos de resistência, que pode ser clínica ou in vitro. A resistência clínica pode ser adquirida devido ao baixo nível do fármaco no tecido e no sangue, devido à interação entre os fármacos ou à imunodepressão do paciente. Por sua vez, a in vitro, pode ser secundária, onde as cepas suscetíveis se transformam em resistentes devido ao contato prévio com o antifúngico. É consenso que a resistência ao fármaco depende da interação entre o hospedeiro, o fármaco e o fungo, porém os fatores do paciente são os mais importantes para o surgimento da resistência (SILVA, 2002).

O ergosterol e o colesterol estabilizam e modulam a fluidez e a permeabilidade da membrana, além de modularem atividades enzimáticas ligadas à membrana e canais iônicos (HAINES, 2001; ROBERTS, 2003). A rota bioquímica para a formação do colesterol é semelhante a do ergosterol.

Os esteróis são produzidos endogenamente na maioria dos fungos ou podem ser adquiridos através da dieta. Os que são convertidos em moléculas com função regulatória, são provenientes de fontes endógenas (LEPESHEVA, 2010).

Uma importante via metabólica nos fungos é a via de biossíntese de esterol, pois reduz uma classe especial de esteróis, incluindo o ergosterol e outros, que são necessários para o crescimento e para a viabilidade dos fungos (URBINA, 1997; ROBERTS, 2008). Uma interrupção na produção do ergosterol nos fungos é letal, pois afeta a citocinese, impedindo o crescimento celular e aumentando as chances da membrana sofrer um colapso (VANDEN, 1995).

Os agentes azólicos interferem na biossíntese do ergosterol, o esterol presente em maior quantidade na membrana plasmática dos fungos. O mecanismo de ação destes ocorre através da inibição da enzima 14a-demetilase (14 DM), uma importante enzima da citocromo P 450 na rota de biossíntese do ergosterol, a qual catalisa a remoção oxidativa do grupo 14a-metil do lanosterol. Os azóis, ligados ao sítio ativo desta enzima, competem com o substrato pela ligação (ZARDO, 2004).

São necessárias novas estratégias terapêuticas para prevenção da propagação da resistência. Entre essas estratégias, podemos destacar a busca de novos fármacos e combinações de fármacos com finalidade sinérgica, ou seja, realizar combinações onde o resultado dessa união seja melhor que a ação de cada droga agindo separadamente (MENEZES, 2012).

Mccreadieet al. (2006) estudaram os efeitos das duas principais estatinas, a sinvastatina e a atorvastatina, em cinco espécies de Cândida e Aspergillus fumigatus. As estatinas inibiram fortemente o crescimento de todas as espécies, exceto Candida krusei. A suplementação de Cândida albicans e Aspergillus fumigatus com ergosterol ou colesterol em cultura aeróbia levou a recuperação substancial da inibição pelas estatinas, sugerindo especificidade das estatinas para a via de síntese do mevalonato. Os resultados sugeriram então, que as estatinas podem ter utilidade como agentes antifúngicos e que a terapia de estatina teria afetado a colonização dos fungos.

As estatinas são medicamentos utilizados no tratamento da hipercolesterolemia, porém também têm atividade antifúngica. Atuam inibindo a enzima redutase 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG-CoA) e reduzem o nível de intermediários de síntese do colesterol. Os estudos in vitro demonstraram que a sinvastatina inibe o crescimento de espécies de Cândida spp. e podem ser úteis no tratamento de candidemias (MENEZES, 2012). Leveduras usam a mesma via enzimática, mas o produto final é o ergosterol.

Autores mostraram que a sinvastatina tem atividade sinérgica in vitro com o fluconazol contra cepas com concentração inibitória mínima (MICs) elevados para fluconazol. A sinvastatina pode ser útil no tratamento de infecções fúngicas causadas principalmente por cepas de Cândida spp. resistente ao fluconazol (MENEZES, 2012). Porém, mais estudos são necessários para que se confirme o sinergismo existente entre esses dois fármacos.