O Complemento, HIV, anticorpos neutralizantes, infecção de células T

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A ativação do complemento nas fases iniciais da infecção

De modo semelhante a outros agentes patogénicos, infecção por HIV resulta na ativação do sistema do complemento. HIV desencadeia a via clássica, mesmo na ausência de anticorpos específicos para o HIV. A ligação direta da proteína transmembranar gp41 do envelope virai a C1q faz com que esta ativação e a subsequente deposição de fragmentos de C3 na superfície viral [15,16] já na fase aguda da infecção pelo HIV. O local de ligação de C1q que medeia a interação com gp41, foi mapeado para a cadeia A na junção entre o colagénio e o domínio globular [17]. Em gp41, três regiões são discutidas como áreas de ligação putativos [18]. Gp120 é também conhecido para ativar o sistema do complemento na ausência de anticorpos. MBL, estruturalmente relacionados com a C1q, se liga à gp120 através da sua porção de reconhecimento de hidratos de carbono e desencadeia a via da lectina [19]. Após a seroconversão, complexos imunes são gerados pela ligação de anticorpos específicos para HIV para proteínas virais, que por sua vez levam a um aumento substancial da ativação do complemento [9]. A acumulação de fragmentos de C3 na superfície virai podem desencadear a via lítica do sistema do complemento e / ou a ligação de HIV-opsonizado-complemento para complementa a expressão de células Fcreceptor [9,20]. Possíveis consequências destas interações são discutidas abaixo.

Neutralização do HIV por complemento e anticorpos

O efeito dos anticorpos neutralizantes não depende, principalmente, dois mecanismos baseados em Fc: vinculando a expressão de células FcR e ativação do complemento. Considerando que o último pode resultar em lise mediada por complemento (CoML) de patógenos e células infectadas, osprimeiros podem desencadear citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Assim, em princípio, anticorpos não neutralizantes têm potencial para contribuir para o controle da carga viral em indivíduos infectados.

A neutralização do HIV por lise complementmediated

In vitro e in vivo, CoML baseia-se na presença de anticorpos específicos para o antígeno e vários de tais anticorpos estão descritos [21]. Fornecidas provas de que CoML contribui principalmente nas fases iniciais da infecção pelo HIV para controlar viremia in vivo [4,6]. No entanto, mesmo em ambientes experimentais otimizadas, o HIV é apenas parcialmente lisadas [22,23,24]. O que são responsáveis ​​por esta resistência intrínseca a CoML são proteínas derivadas de células hospedeiras que o HIV adquire durante o processo de brotamento [25]. Entre eles estão as proteínas de membrana de superfície de RCA CD46 (MCP), CD55 (DAF) e CD59, que regulam negativamente o sistema do complemento [26]. Além disso, o vírus vinculao fator H – uma RCA na fase fluida – que desempenha umpapel fundamental na proteção de HIV de virolysis [27]. Interromper a ligação do fator H por pequenos peptídeos derivados do fator que h leva a uma redução na concentração viral na presença de complemento [28]. Locais de ligação ao fator h putativa foram mapeados para gp41 [9] e a região da primeira constante (C1) da gp120 [9]. Além disso, carregado negativamente os açúcares e as proteínas presentes no envelope viral podem contribuir para o fator H interações com HIV.

Neutralização do HIV por citotoxicidade celular dependente de anticorpo

Além de CoML, ADCC é uma função mais putativo efetoras para controlar cargas virais. Indução do ADCC é dependente de receptores Fc (FcRs) expressados em monócitos, macrófagos, neutrófilos, células gdT e, mais importante, assassinas naturais (NK) células [29]. IgG – FcR interação provoca liberação de granzimas e perforina armazenados intracelularmente em grânulos citotóxicos, libera citocinas tais como TNF-a, inicia a explosão oxidativa e favorece interações Fas – FasL. O possível impacto do ADCC na infecção pelo vírus da AIDS foi abordado em experimentos de macaco [30,31]. Dados de um estudo indicaram que o controle de infecção eradependente de interações Fc – FcR [31]. Mutantes do neutralizante Ab B12, no qual a capacidade de se ligar FcR foi eliminado, falharam em proteger 4/9 simian Vírus da Imunodeficiência-HIV quimérico (SHIV) - animais desafiados, enquanto que 8/9 macacos que receberam o anticorpo de tipo selvagem foi afastada do vírus [31]. Nos seres humanos, ADCC foi associada a um controle de HIV [32-34] e pode contribuir para a progressão da doença mais lenta em não progressores (não participantes-eu acho) a longo prazo [35]. Ao longo destas linhas, a falha de anticorpos neutralizantes não passivamente transferidos para proteger macacos contra neonatais desafios orais com SIVmac251 implica que a ADCC não é capaz de prevenir a infecção de aquisição [36]. Preocupações adicionais foram levantadas por estudos que indicaram que os complexos imunes gp120 se pode ligar a CD4, ADCC gatilho e, assim, contribuir para a depleção de células T CD4 [37].

- Não está claro se este cenário desempenha um papel na progressão da doença como a concentração de gp120 gratuito em vivo parece ser limitado [38]

- A perda permanente decélulas NK em fases posteriores da doença Adicionalmentepode limitar ADCC mediada por autorização do vírus [39].(Não consegui encaixar a palavra clearance). Além de ADCC, os anticorpos que exibem nenhuma ou inibição limitada da infecção em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e as linhas de células indicadoras foram mostrados para bloquear eficazmente a infecção de macrófagos e células dendríticas imaturas (iDC) através de interações com FcR [40,41 ]. Porque esta inibição não está necessariamente vinculada à ativação do complemento [24] e não é observado quando fragmentos Fab são utilizados ou quando interações Fc-FcR são bloqueados por anticorpos anti-FcR, é muito provável que o engajamento de FcR também leva a endocitose e degradação de vírus [40,41] ou o desencadeamentodas vias de sinalização que processam as células não permissivas para replicação pelo HIV [40,41].

A neutralização do HIV por mascaramento de epitopos

Em princípio, os anticorpos em fases precoces da infecção não-neutralizantes estão associados com a infectividade reduzida quando está presente complemento [4]. Assim, para além da lise, a cobertura do HIV com fragmentos C3 pode desempenhar um papel no controlo da replicação viral. Dados in vitro indicam que o mascaramento de epitopos virais por deposição