A INFLAMAÇÃO NO REPARO DE FERIDAS: MOLECULAR E CELULAR

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PMNs. Imediatamente após os constituintes sanguíneos extravasados ​​por lesões formam um

ficha hemostática. As plaquetas e os leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos, PMN) presos e agregados no coágulo de sangue liberam uma grande variedade de fatores que amplificam a resposta de agregação, iniciam uma cascata de coagulação e / ou atuam como quimiotratantes para células envolvidas na fase inflamatória (Szpaderska et al ., 2003). Dentro de poucas horas após a lesão, a massa de neutrófilos na ferida transmigra através da parede celular endotelial dos capilares sanguíneos, que foram ativados por citocinas antiinflamatórias IL-1b, fator de necrose tumoral a (TNF-a) e IFN-g no local da ferida, levando à expressão de várias classes de moléculas de adesão essenciais para adesão de leucócitos e diapedese. As moléculas de adesão que são cruciais para a diapedese de neutrófilos incluem endotelial e E-selectinas, bem como a ICAM-1, -2. Estas adesinas interagem com integrinas presentes na superfície das células de neutrófilos, incluindo CD11a / CD18 (LFA-1), CD11b / CD18 (MAC-1), CD11c / CD18 (gp150, 95) e CD11d / CD18 (Kulidjian et al., 1999). As quimiocinas e seus receptores são provavelmente intermediários cruciais para o recrutamento de neutrófilos durante o reparo (Gillitzer e Goebeler 2001, Esche et al., 2005). Estes incluem IL-8, oncogene-a ligado ao crescimento e proteína chemoattractora de monócitos-1 (MCP-1) (Engelhardt et al., 1998). Além disso, produtos bacterianos, como lipopolisacarídeos e péptidos de formil-metionilo, que se acumulam na ferida bacteriana infectada, pode acelerar a locomoção direta de neutrófilos.

Os neutrófilos recrutados começam o desbridamento do tecido desvitalizado e a fagocitose de agentes infecciosos. Para realizar esta tarefa, os neutrófilos liberam uma grande variedade de substâncias antimicrobianas altamente ativadas (espécies reativas de oxigênio (ROS), péptidos catiônicos, eicosanóides) e proteases (elastase, cathepsina G, proteinase 3, ativador de plasminogênio tipo uroquinase) (Weiss, 1989) ( Tabela 1). A tecnologia Microarray revelou recentemente que a migração de PMNs para lesões cutâneas induz um grande programa de ativação transcricional, que pode regular o destino celular e funcionar e promover a cicatrização de feridas (Theilgaard-Moünch et al., 2004). Apesar do conhecimento detalhado sobre a síntese de mediadores liberados por PMNs e mecanismos envolvidos em seu recrutamento e seu papel na defesa do hospedeiro, essas células podem ser benéficas ou prejudiciais para a cura. Experimentos na década de 1970 mostraram que o esgotamento de neutrófilos por antisoro de cobaias não prejudicava significativamente o reparo tecidual de feridas incisionais em condições estéreis (Simpson e Ross, 1972). Um estudo recente de Dovi et al. (2003), usando uma abordagem similar de depleção de neutrófilos, parcialmente confirmou esses estudos iniciais. Embora os parâmetros de reparo dérmico não tenham sido afetados pela neutropenia, a reepitelização foi significativamente acelerada (Dovi et al., 2003). No entanto, neste estudo, ainda não está claro se a falta de PMNs tem um efeito direto e benéfico na reepitelização ou se o aumento relativo em outros subconjuntos de células inflamatórias, como os macrófagos, pode ser responsável pela epitelização acelerada. Estudos recentes in vitro demonstraram que os neutrófilos isolados de locais de reparo podem modular a expressão de perfil de fenótipo e citocinas de macrófagos, regulando assim a resposta imune inata durante a cicatrização (Daley et al., 2005). Além disso, um relatório recente mostra que o fechamento de feridas escassas em camundongos com CD18 foi significativamente atrasado, provavelmente devido à diferenciação da diferenciação de miofibroblastos e redução da contração da ferida (Peters et al., 2005). Os autores especularam, nas feridas com deficiência de CD18, que são desprovidas de neutrófilos, a falta de neutrófilos apoptóticos no local da ferida priva os macrófagos do principal estímulo para secretar o fator de crescimento transformante-b1 (TGF-b1), um mediador chave envolvido no miofibroblasto diferenciação. Além disso, a cicatrização de feridas prejudicada é uma característica cardinal de doenças humanas que são caracterizadas por uma deficiência na função de PMN, como a síndrome de deficiência de adesão de leucócitos 1 (Kuijpers et al., 1997) ou estados de doença da polimerização de actina PMN (Roos et al. ., 1993). Monócitos / macrófagos. A menos que os estímulos para o recrutamento de neutrófilos persistam no local da ferida, a infiltração de neutrófilos cessa após alguns dias, e os neutrófilos gastados são eles próprios fagocitados pelos macrófagos, que estão presentes no lado da ferida dentro de 2 dias após a lesão. Ao lado dos macrófagos residentes, a maior parte dos macrófagos no local da ferida é recrutada a partir do sangue. Considerando que o extravasamento de PMN de sangue é regulado principalmente pelo complexo CD11 / CD18 e ICAMs, a emigração de monócitos de sangue para dentro da ferida é regulada, além disso, pela interação da molécula de adesão de células vasculares endoteliais endoteliais tardias (4b1 integrina) 1 (Issekutz et al., 1995; Cotran e Mayadas-Norton, 1998). A infiltração de macrófagos no local da ferida é altamente regulada por gradientes de diferentes fatores quimiotácticos, incluindo fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias e proteína 1a, MCP-1, RANTES inflamatória de macrófagos com quimiocinas (DiPietro et al., 1998; Frank et al., 2000 Wetzler et al., 2000; Werner e Grose 2003). As principais fontes desses quimioatractores no local da ferida incluem plaquetas presas no coágulo de fibrina na superfície da ferida, queratinócitos hiperproliferativos na borda da ferida, fibroblastos e subconjuntos de leucócitos. À medida que os monócitos extravasam do vaso sanguíneo, eles se tornam ativados e se diferenciam em macrófagos de tecido maduro. Esta transformação implica uma alteração importante no fenótipo de ativação dos macrófagos, resultando em alterações significativas na expressão gênica.

Há evidências de que o processo de ativação é direcionado por mediadores presentes no microambiente e este caminho seria crucial para a adequada adaptação da função dos macrófagos aos requisitos metabólicos específicos do site da ferida (Gordon, 2003; Pinhal-Enfield et al., 2003; Ramanathan et al., 2003). Numerosos receptores de superfície celular foram descritos através dos quais os macrófagos sentem e respondem ao seu microambiente, incluindo receptores tipo Toll, receptores do complemento e receptores Fc (Gordon 2003; Karin et al., 2006). Continua