Lúpus Eritematoso Sistêmico

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PATOLOGIA

Espectro de Autoanticorpos no LES

A autenticidade do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) está na produção de autoanticorpos. Os anticorpos ou fatores antinucleares (FANs) são direcionados contra antígenos nucleares e reunidos nas categorias: anticorpos contra DNA; anticorpos contra histonas; anticorpos contra proteínas não histonas ligadas ao RNA; anticorpos contra antígenos nucleares. Além dos FANs, alguns autoanticorpos se conduzem contra as células sanguíneas (hemácias, plaquetas, linfócitos); outros respondem contra proteínas em complexo com fosfolipídios. O método vastamente utilizado para detectar os FANs é a imunofluorescência indireta, que pode reconhecer os anticorpos que se ligam a vários antígenos nucleares (DNA, RNA e proteínas).

Desta forma, há um padrão de fluorescência nuclear que sugere o tipo de anticorpo presente no soro do paciente, sendo reconhecidos como: coloração nuclear homogênea ou difusa (reflete anticorpos contra cromatina, histonas, DNA de cadeia dupla); coloração na orla ou periférica (anticorpo contra DNA de cadeia dupla); padrão pontilhado (presença de pontilhados uniformes com tamanhos variados. Anticorpos contra constituintes nucleares não DNA); padrão nucleolar (presença de pontos distintos de fluorescência no interior do núcleo e representa anticorpos contra RNA).

Apesar de existirem padrões de fluorescência os valores não são inteiramente específicos sobre o tipo de anticorpo e, existindo diversos tipos de autoanticorpos, frequentemente ocorre a mistura dos padrões mencionados. Com isso, “o teste da imunofluorescência para FANs é sensível porque é positivo virtualmente em todos os pacientes com LES, mas não é específico porque pacientes com outras doenças autoimunes também têm frequentemente um escore positivo” (KUMAR, et al, 2010).

Etiologia e Patogenia

A etiologia do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) envolve predisposição genética e fatores ambientais, como a exposição à radiação ultravioleta, contextos de variação hormonal como gravidez, menarca, uso de alguns anti-hipertensivos e anticonvulsivantes - procainamida, hidralazina, beta-bloqueadores, minociclina, alfa-metildopa, clorpromazina e isoniazida -, como também desarranjos imunológicos, tais como a eliminação defeituosa de linfócitos B, autoácidos nucleicos simulando seus correlatos microbianos contribuindo para a produção de auto-Ac patogênicos. A causa do LES ainda não foi fundamentalmente comprovada, entretanto a “existência de um número aparentemente ilimitado de anticorpos autoconstituintes, indica, que o defeito fundamental, no LES, é uma falha dos mecanismos que mantém a autotolerância” (KUMAR, et al, 2010).

A associação do LES com fatores genéticos é bastante complexa e heterogênea (condizendo com a variedade de apresentações da doença), com contribuições do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) e de diversos genes não-MHC. A ocorrência familiar é bastante recorrente: em mãe com diagnostico de LES há risco de manifestação da doença de 1:40 em prole feminina e 1:250 em prole masculina, havendo concordância de 20% a 75% em gêmeos monozigóticos e 1% a 3% de dizigóticos; em parentes de primeiro grau de um paciente diagnosticado existe um aumento do risco de desenvolver LES, até 20% podem apresentar autoanticorpos (auto-Ac) sem que haja manifestações clínicas (KUMAR et al., 2010).

Deficiências hereditárias de componentes precoces do complemento (proteínas da membrana plasmática e solúveis no sangue que participam das defesas do organismo), como C2, C4 ou C1q, prejudicam a remoção de imunocomplexos circulantes pelo sistema de fagócitos mononucleares, favorecendo sua deposição nos tecidos; se não forem removidos apropriadamente, esses componentes podem desencadear respostas imunes (KUMAR et al., 2010).

Alguns Antígenos Leucocitários Humanos (HLA) se associam a risco aumentado de LES sustentando o conceito de que os genes do MHC regulam a produção de autoanticorpos em particular. Há maior risco de produção de auto-Ac na presença dos alelos DQB1 e DQA1, produção de anticorpos antifosfolipídios, anto-Sm e anti-DNA na presença de HLA-DR/DO, LES neuropsiquiátrico na presença de HLA-DR3 e HLA-DR9 e anticorpos antifosfolipídios e apoptose na presença de HLA-DRB1*03 (KUMAR et al., 2010).

Em suma, o principal defeito no Lúpus Eritematoso Sistêmico é a incapacidade de manter a autotolerância, o que gera a produção de um grande número de autoanticorpos que podem danificar os tecidos, diretamente ou na forma de depósitos de complexos imunes (KUMAR et al., 2010).

Figura: Modelo para a patogenia do lúpus eritematoso sistêmico

Fonte: KUMAR et al., 2010.

MECANISMOS DE LESÃO TECIDUAL

A condição de ocorrência das lesões teciduais no individuo acometido pelo LES tem como mediador geral os auto-anticorpos. Em vários casos, o dano tecidual dos auto-anticorpos ocorrem por meio do efeito patológico da ligação direta destes com seus alvos, e não apenas pela deposição de imunocomplexos e ativação do complemento (FONSECA, 2009).

Os danos em órgãos internos, causado pelo LES, são determinados pela deposição de imunocomplexos. Análises demonstram que as lesões possuem depósitos granulares difusos e pesados de complemento e imunoglobina. Os depósitos de complexos imunes são também considerados agentes causadores de danos nos tecidos devido à ativação da via clássica de hipersensibilidade de tipo III ou inibição de C1, sendo que 75% dos pacientes terão redução dos níveis plasmáticos de C3 e C4 no momento de surtos do LES (KUMAR, et al, 2013).

Os testes do nível de C3 e C4 são justamente utilizados para o diagnóstico e monitoramento da atividade de doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), porém podem ser pedidos outros testes como o inibidor de C1 (SILVA; MOSCA; FORTE, 2011).

Por fim, não possível afirmar que o Fator Anti Nuclear auto-anticorpo consiga penetrar em células perfeitas, eles são capazes apenas de ligar-se às células de núcleos expostos, interagindo com o padrão de cromatina e transformando-as em corpos de hematotoxilina. Ou seja, o LES ativa os linfócitos T auxiliares e B, para que esses produzam auto-anticorpos patogênicos. (KUMAR et al., 2010).

MORFOLOGIA

Assim como as manifestações clínicas e a evolução da doença, as alterações