Determinação da Dose Letal

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Legenda: DE 50 = dose eficaz mediana; DL 50 = dose letal mediana.

TABELA 2.0: VALORES DA DOSE EFICAZ MEDIANA (DE50), DOSE LETAL MEDIANA (DL50) E ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) DE TIONEMBUTAL SÓDICO EM Mus musculus. TERESINA, 2016.

DOSE EFICAZ MEDIANA

DOSE LETAL MEDIANA

ÍNDICE TERAPÊUTICO

30 mg/kg

160 mg/kg

5,3

Fonte: Pesquisa direta. Laboratório de Farmacologia. 84ª turma de medicina da Universidade Federal do Piauí.

DISCUSSÃO

O tionembutal sódico, droga utilizada no experimento, pertence à classe dos barbituratos depressores do SNC. Por ser altamente lipofílico, atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, o que permite que uma boa quantidade atinja os locais de ação e cumpra seu efeito. Sua ação se dá através da interação com o receptor GABAA nas membranas neuronais do sistema nervoso central, potencializando os efeitos inibitórios do GABA. Também deprime as ações dos transmissores excitatórios, além de exercer efeitos não-sinápticos sobre a membrana, possuindo múltiplos locais de ação, o que o torna capaz de induzir anestesia cirúrgica completa. Essa droga causa morte por depressão respiratória, pois reduz sensibilidade do centro respiratório bulbar ao dióxido de carbono, e cardiovascular, com efeito depressor do miocárdio e sua capacidade de aumentar a capacitância venosa. Se administrado em grandes doses, daí o grande interesse clínico em determinar até que ponto essa droga estará sendo benéfica para um paciente (KATZUNG, 2006).

A partir da compreensão dos efeitos intrínsecos desse medicamento, pode-se partir para a comparação com as doses, fundamentando então a dose-efeito ou dose-resposta. De forma geral, observou-se que o aumento da concentração da droga intensificou a frequencia de resposta (anestesia) entre as cobaias até um ponto em que tornou-se letal (FIGURA 01; BRUNTON et al, 2012).

Dentre os animais do primeiro grupo, que receberam a dose de 50 mg/kg, 73,3% foram anestesiados, apresentaram comportamento na qualidade dormindo, sem reflexo de endireitamento, e nenhum foi morto, portanto infere-se que essa dose é superior à efetiva mediana (DE50), pois essa considera a presença de resposta para 50% da população. Isso é corroborado pelo fato de que nas doses superiores, 100 e 200 mg/kg, a frequência de animais anestesiados foi de 100% (TABELA 1.0).

Para as doses de 100 mg/kg e 200 mg/kg, obteve-se frequência de óbitos, constatado por reflexos totalmente abolidos, olhos enegrecidos e ausência de movimentos respiratórios, de 33,3% e 60% respectivamente (TABELA 1.0). Seguindo o mesmo raciocínio anterior, infere-se que a dose letal média (DL50) se insere entre esses dois valores.

Com isso pode-se determinar também o índice terapêutico, que é a relação entre DL50 e DE50, cujo resultado não foi satisfatório, uma vez que valores inferiores à 10 são considerados baixos, ou seja, a dose letal é muito próxima da dose eficaz. Isso reflete uma margem de segurança restrita para utilização clínica, exigindo uma atenção especial na administração da droga para que o objetivo terapêutico seja atingido sem causar efeitos danosos ao paciente (TABELA 2.0; BRUNTON et al, 2012).

Se todos os outros aspectos forem iguais, uma droga com grande índice terapêutico será considerada mais segura do que um agente com índice menor. Na verdade, quando numerosos congêneres estão sendo testados concomitantemente, os com índices terapêuticos mais favoráveis passam a ter preferência em investigações posteriores, sendo considerados os candidatos mais promissores para aplicação clínica. Infelizmente a relação DL50/DE50 não prevê totalmente a segurança relativa. Isso ocorre porque as drogas produzem muitos efeitos tóxicos além da morte, impedindo o seu uso em seres humanos e um fármaco com grande índice terapêutico em relação a determinada reação adversa pode não ser adequado devido a outro tipo de toxicidade. Uma segunda limitação do índice terapêutico é que a variabilidade biológica não é considerada (BRUNTON et al, 2012; KATZUNG, 2006).

CONCLUSÃO

A experiência laboratorial executada em camundongos Mus musculus mostrou que há um aumento na resposta (evidenciada pela anestesia do animal) ao tionembutal sódico conforme se aumenta a dose, entretanto esse aumento pode levar à um crescimento da toxicidade, inclusive a níveis letais. Por isso, o conhecimento da DE50, DL50 e índice terapêutico, fornece um direcionamento fundamental para a adoção de práticas terapêuticas racionais que visem os melhores resultados na maior parte da população.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BRUNTON, L. L. et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.