A Síndrome de Angelman

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SÍNDROME DE ANGELMAN

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Genótipo

O gene responsável pela alteração gênica que causa a Síndrome de Angelman (SA), UBE3A, é um dos poucos genes expressos no sistema nervoso central que sofre imprinting, um fenômeno genético onde certos genes são expressos de acordo com sua origem parental. A síndrome de Angelman decorre de uma série de anomalias no cromossomo 15, cada uma delas provocam a perda funcional do gene UBE3A materno. Visto que a grande maioria dos casos da síndrome de Angelman é causada por quatro mecanismos genéticos distintos, definidos como classes de mutação I a IV, todos resultando em uma ausência de expressão do gene UBE3A materno, localizado na região 15q13 (MARIS, TROTTI, 2011).

Na classe de mutação I representa 70%-75% dos casos de AS e envolve uma deleção na região 15q11-13 cujo tamanho varia, mas a maioria é de 4 Mb e ocorre em pontos de quebra típicos, provavelmente por crossing-over desigual devido à presença de sequências repetitivas nessa região. Essas deleções costumam representar mutações novas, geradas na gametogênese da mãe, e resultam na ausência da expressão de UBE3A do alelo materno. Quando a mesma deleção é herdada do pai, o indivíduo não desenvolve a síndrome de Angelman, mas a síndrome de Prader-Willi (PW) que não está relacionada ao gene UBE3A e seus portadores apresentam problemas mais leves.

Na classe de mutações II representam 2%-3% dos afetados e são devidas à dissomia uniparental do cromossomo paterno. Os mecanismos pelos quais essa dissomia ocorre são discutidos, havendo evidências de não disjunção meiótica, porém a maioria parece se dever a eventos pós-zigóticos e tendem a envolver o cromossomo inteiro. Nesse caso, ambos os cromossomos 15 apresentam padrão de imprinting paterno e o gene UBE3A não é expresso (MARIS, TROTTI, 2011).

Na classe de mutações III representam 3%-5% dos casos de Angelman, é causada por alterações no padrão de metilação do cromossomo 15 materno e se deve a alterações no centro de imprinting envolvendo AC-SRO, de forma que resulta em um padrão de imprinting genômico paterno para ambos os cromossomos 15 herdados.

Na classe de mutações IV representam se deve a mutações que envolvem somente o gene UBE3A, representando 5% a 10% dos casos identificados. A grande maioria das mutações identificadas se deve a pequenas deleções ou inserções que podem causar um deslocamento do quadro de leitura e geralmente levam a códons de terminação precoces, truncando a porção carboxiterminal da proteína codificada, e algumas são mutações de sentido trocado, que alteram apenas um ou dois aminoá- cidos da proteína codificada (MARIS, TROTTI, 2011).

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Fenótipo

De acordo com a Associação Síndrome Angelman (ASA), diz-se que o indivíduo portador dessa síndrome possui um fenótipo caracterizado por atraso no desenvolvimento motor, acarretando um andar desiquilibrado e trêmulo – com pernas afastadas e esticadas – e o uso dos membros superiores em uma tentativa de ajustar a falta de equilíbrio; Linguagem mínima ou ausente e o consequente prejuízo da comunicação; comportamento alegre e presença de risos frequentes; sono entrecortado e difícil; redução do tamanho da cabeça e achatamento de sua porção posterior (microbraquicefalia, com instalação pós natal); anomalias crânio faciais sutis - presença de um lábio superior fino e os dentes espaçados – e evidentes - exceção da boca grande com protrusão da língua (macrostomia) e queixo proeminente (prognatismo); Alteração da pigmentação cutânea (hipopigmentação ao albinismo oculocutâneo), apresentando pele mais clara que o padrão familiar e maior frequência de cabelos loiros e olhos claros -; Manifestações oftalmológicas (hipoplasia macular, estrabismo – 40% dos casos - e nistagmo); desvios na coluna – escoliose – em 10% dos casos; recorrentes crises epilépticas e distúrbios alimentares.

As alterações fenotípicas aparecem de acordo com a idade. De acordo com Fryburg et al. (1991, apud ASA), “as características clínicas da SA se tornam evidentes por volta dos 2º ao 4º ano de vida, persistindo pela infância e adolescência”. Segundo Laan et. al. (1996, apud ASA):

“O adulto com SA pode apresentar quadro clínico caracterizado por traços faciais mais grosseiros (100%), escoliose torácica (71%), e pode haver restrição da marcha com uso de cadeiras de rodas (39%). Os episódios de riso são ainda observados no adulto (79%), porém com menor frequência do que na criança”.

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Diagnóstico e Prognóstico

De acordo com a Associação da Síndrome de Angelman (ASA), o diagnóstico, é em geral, estabelecido por geneticista ou neurologista, e\ baseia-se em elementos clínicos, especialmente o retardo no desenvolvimento neuromotor, a ocorrência de crises convulsivas e a presença de características físicas peculiares. Nas crianças que já adquiriram a marcha, chama a atenção o andar bastante desequilibrado, com as pernas abertas e com os membros superiores afastados do corpo, como se tentando melhorar o equilíbrio, acompanhado de movimentos trêmulos e imprecisos. O comportamento caracteriza-se por expansividade e riso fácil e freqüente. A comunicação é bastante prejudicada, com a capacidade de expressão pela fala muito reduzida. A S.A. pode ser confundida com deficiência mental de causa indeterminada, autismo infantil ou paralisia cerebral.

Além do quadro clínico, alguns exames podem contribuir para o diagnóstico de S.A. O EEG, avaliado por neurofisiologista com experiência nesta doença, poderá mostrar alterações fortemente sugestivas da S.A. Os exames de imagem do crânio, como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética, são normais ou apresentam alterações pouco específicas, pouco contribuindo para o diagnóstico de S.A. Os exames genéticos são particularmente importantes, sendo que em aproximadamente 80% dos casos, usando-se diferentes técnicas laboratoriais, pode-se confirmar a existência de deficiência em um dos cromossomos 15. Em 20% dos casos, o diagnóstico é baseado apenas em dados clínicos e de outros exames complementares, sendo o estudo genético normal. A importância do diagnóstico da Síndrome de Angelman está em: poder-se antecipar a ocorrência de