A Genética do Câncer

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Os genes de supressão tumoral ou genes supressores de tumor são genes recessivos no nível celular e tem a função de reprimir a divisão, como uma maneira de controlar esta divisão. Mas a sua função pode ser perdida ou alterada por deleção ou mutação pontual, contribuindo para o desenvolvimento do câncer. A perda das proteínas supressoras desregula o crescimento celular, levando a formação de tumores.

Os proto-oncogenes são genes celulares normais que controlam o crescimento celular e a diferenciação do organismo. Sob certas circunstâncias podem transformar-se em oncogenes, que são genes dominantes no nível celular que codificam proteínas estimuladoras do crescimento, que contribuem para o descontrole da divisão celular e o fenótipo maligno da célula. A maioria dos oncogenes (“genes do câncer”) se origina a partir de protooncogenes, que são genes com quatro reguladores básicos do crescimento celular normal: fatores de crescimento; receptores de fatores de crescimento; moléculas transdutoras de sinal e fatores de transcrição nuclear. Apartir do momento que ocorre uma mutação em um proto-oncogene, ele se torna um oncogene, ou seja, um gene cujo produto ativo pode levar a um crescimento celular desregulado, e à diferenciação. Os oncogenes são dominantes em nível celular, isto é, é necessária apenas uma única copia de um oncogene mutado para contribuir o processo multietapas de progressão tumoral. Os oncogenes são ativados por mutações de ganho de função. Embora os oncogenes sejam encontrados em tumores esporádicos,as mutações oncogênicas de linhagem germinativa que causam síndromes de câncer herdado são incomuns. São utilizadas três abordagens para identificar oncogenes específicos: definição retroviral, experimentos de transfecção e mapeamento em tumores.

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- Como os proto-oncogenes se envolvem nos processos tumorais?

Os oncogenes foram primeiramente descritos em genoma retroviral que induziam tumores em animais. Estes genes foram chamados de oncogenes virais (viral oncogenes, v-oncs). Posteriormente, foi descoberto que os oncogenes apresentavam seqüências muito semelhantes ao DNA das células normais, chegando-se a conclusão que os vírus provocam mudanças na seqüência de DNA da célula normal que foram infectadas.

A partir deste achado os genes normais foram chamados de proto-oncogenes. Os proto-oncogenes podem transformar-se em oncogenes através de 2 formas:

- mudanças na estrutura do gene, resultando na síntese de oncoproteínas (produtos genéticos anormais) tendo função aberrante.

- mudanças na regulação da expressão do gene, resultando um aumento ou produção inadequada de proteínas promotoras de crescimento estruturalmente normais.

Mutação em ponto - o oncogene ras é o melhor exemplo de mutação em ponto e está associado a um grande número de tumores humanos. Por exemplo, 90% dos adenocarcinomas pancreáticos, 50% dos cânceres de cólon, endométrio e tireóide e 30% dos adenocarcinomas pulmonares e leucemias mielóides apresentam este tipo de alteração.

Translocação cromossômica - o rearranjo do material genético por translocação cromossômica usualmente resulta em aumento da expressão do proto-oncogene. O melhor exemplo de translocação provocando tumor ocorre no linfoma de Burkitt e resulta no movimento do seguimento contendo c-myc do cromossomo 8 para o cromossomo 14q na banda 32.

Amplificação gênica - a ativação do proto-oncogene associada com aumento da expressão de seus produtos pode resultar da reduplicação do DNA, produzindo várias cópias de proto-oncogene nas células tumorais. O caso mais interessante de amplificação envolve N-myc em neuroblastoma e c-erb B2 em câncer de mama.

Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante várias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes que estão associados a divisão celular e desenvolvimento de câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de crescimento, proteínas envolvidas na transdução de sinais e proteínas reguladoras nucleares.

- Qual a função de um gene supressor tumoral.

Os genes supressores de tumor são divididos em guardiões e governantes. Os guardiões são responsáveis pelo sensoriamento de dano genômico e pelo desenvolvimento de uma resposta adequada de controle de dano e reparo do material genético. Já os governantes representam um tipo de freio a proliferação celular, quando mutados permitem que a célula se prolifere indiscriminadamente.

- Qual a relação entre epigenética e câncer?

Epigenética remete a alterações reversíveis, hereditárias na expressão gênica, sem correlação com mutações. Em células normais, a maior parte do DNA não é expressa devido a metilação do DNA e modificação das histonas. Em células cancerosas há uma hipometilação global do DNA levando a uma superexpressao genica, e uma hipermetilação do promoter que pode levar a um silenciamento dos genes supressores de tumor.

Epigenético se relacionam com os fatores ambientais.

A existência de um órgão é um fator epigenético para câncer.

É possível manipular alguns casos ambientais para evitar o câncer. Por exemplo, a retirada de algum órgão.

- Quais podem ser as origens dos agentes causadores dos danos genéticos que levam ao câncer ?

Os danos genéticos causadores de câncer podem ter origens química, física ou biológica. Os químicos possuem inúmeros exemplos sendo divididos em carcinógenos de ação direta (dimetilsulfato,cloreto de dimetilcarbamil), pró-carcinogenos dependentes de ativação metabólica (benzantraceno, benzidina), produtos fitoterápicos (cicasina) e outros (nitrosamina). Os físicos se resumem basicamente às radiações, principalmente a ultravioleta e ionizante. Os biológicos se resumem principalmente a certos vírus capazes de ativar oncogenes ou desativar genes supressores de tumor, como HBV e HCV, HTLV 1, EBV e também algumas bactérias como H.pylori.

Fatores químicos, físicos e biológicos.

- Qual a relação entre os pontos de checagem do DNA e o câncer?

Os pontos de checagem (ou checkpoints) funcionam como pontos